中国前列腺癌患者基因检测专家共识完整版.docx
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中国前列腺癌患者基因检测专家共识完整版
2020年中国前列腺癌患者基因检测专家共识(完整版)
1、前言
随着策二代测序(next-generationsequencing,NGS)技术在包括前列腺癌等肿瘤临床诊疗中得到愈发广泛的应用,对NGS在前列腺癌临床应用过程中的检测内容、检测技术、生物信息学分析、数据处理及解读等环节的质量管理提出了更高的要求。
国外已出台了诸如《基因检测对遗传性前列腺癌风险评估作用:
2017年费城前列腺癌会议共识》【1】(以下简称《费城共识》)等共识以规范该技术在前列腺癌患者诊疗及筛查中的应用;中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会也相继出版了《中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2018年版)》[2]和《中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2019年版)》〔3]。
《中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版)》(以下简称《2020年版共识》)在综合国内外最新指南共识的基础上,参考最新发表的前列腺癌精准治疗相关硏究数据和文献,进一步规范和指导前列腺癌基因检测的对象、内容、技术、数据处理和解读。
推荐有意愿进行基因检测的受检者以指导治疗决策或以遗传咨询为目的进行基因检测。
随着中国前列腺癌患者基因突变特征及精准治疗数据的不断产出,未来将继续结合中国前列腺癌患者的精准诊疗数据更新本共识;同时继续呼吁建立医院、基因检测实验室(公司)等相关机构共同参与的协作数据共享平台或数据库,以明确中国前列腺癌患者的驱动基因突变分子特征及具与转移、复发、疗效评估、药物不良反应的相关性等信息。
《2020年版共识》专家委员会也倡导各单位组建生殖泌尿肿瘤精准医学专家团队(genitourinarymoleculartumorboardzGU-MTB),为月中瘤治疗提供更多选项,优化患者的个体化诊疗方案,并建立生物标志物引导的临床治疗路径。
2、适宜进行基因检测的对象
不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异〔4】,基于前列腺癌临床实践及药物硏发现状,推荐基于“提供遗传咨询"和“制定治疗决策"为目的的NGS基因突变检测(表1)。
表1适宜进行着因检测的前列滋恿患者
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hBm : 《以卜简称《NCCN拆|彷) 提供遗传咨询: 评估是否适宜逬行基因检测需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。 其中家族史需要考虑: ①是否有兄弟、父亲或具他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡;②是否在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者,特别是其确诊年龄s50岁;③患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史;④是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。 《NCCN指南》显示,BRCAA/2基因有害突变的携带者在65岁之前罹患前列腺癌的风险增加,特别是BRCA2胚系突变患者有更高的早发前列腺癌和前列腺癌死亡风险。 因此,《2020年版共识》推荐BRCAV2胚系突变的携带者从40岁起每年行基于前列腺特异性抗原(prostate-specificantigen,PSA)的前列腺癌筛查。 对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者,其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤: 对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者,推荐进行DNA损伤修复相关基因(特别是BRCA2、BRCAA.ATM、PALB2.、CHEK2、MLH'、MSH2、MS«、PMS2)的胚系变异检测;对于家族史不详的上述风险级别患者,需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。 对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者,推荐进行DNA修复基因(特别是BRCA2、BRCAAsATM、PALB2、CHEQ、MLH'、MSH2、MSH6、P/WS2)的胚系变异检测。 另外,IDC-P和DAP是前列腺癌中具有独特病理学特征的亚型。 DAP发生率较低,仅占全部前列腺癌患者的1%;而IDC-P在不同的样本类型、风险及临床分期前列腺癌患者中所占比例不同: 在低风险、中风险、高风险及转移复发前列腺癌中JDC-P的比例分别为2.1%.23.1%.36.7%及56.0%[5】。 与腺癌患者相比,IDC-P和DAP患者基因组不稳定性、错配修复基因及同源重组修复(homologousrecombinationrepairzHRR)基因(特别是BRCA2基因突变)比例更高【“。 IDC-P和DAP患者预后较差,对具有该病理学特征的前列腺癌患者,不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测。 制定治疗决策: 对于所有mCRPC患者,推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测,并可以考虑行微卫星不稳定性(microsatelliteinstabilityzMSI)和DNA错配修复缺陷(DNAmismatchrepairdeficiency,dMMR)检测。 如肿瘤组织检测已发现与肿瘤发病风险相关基因突变而缺乏胚系变异验证的前列腺癌患者,建议遗传咨询后再考虑是否进行检测。 3、检测内容 虽然通过NGS技术发现多数mCRPC患、者存在具有临床价值的基因突变[9但是由于药物硏发及相关药物在前列腺癌患者临床硏究中的证据有限,针对前列腺癌患者的NGS基因检测应在增加受检者获益及避免过度检测中求得平衡。 《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》[“】建议检测应包含国际、国内指南中明确指定、美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)/中国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准的适应证相关的临床分型基因突变,还应纳入正在开展的任何期别(I~皿期)临床试验中的药物相关靶点、已完成或即将开展的临床试验的入组标准中药物相关靶点及具他癌种指南中推荐的药物相关靶点。 有限基因数量的组合则可能导致治疗、遗传相关基因突变信息遗漏并増加受试者后续检测费用及样本损耗。 因此《2020年版共识》建议针对不同遗传背景及检测目的的受检者,应根据实际需要进行检测组合的筛选,检测组合和检测流程应在临床应用前逬行充分的性能分析评估。 其中,国际指南、共识及大型临床硏究均发现HRR基因突变前列腺癌患者对奥拉帕利(olaparib)等多聚腺苜二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerasezPARP]抑制剂敏感;《NCCN指南》推荐HRR基因突变的CRPC患者接受olaparib治疗(1类推荐),推荐卢卡帕尼(rucaparib)作为BRCA突变的CRPC的治疗方案(2A类推荐);同时美国FDA已批准olaparib用于治疗经新型内分泌治疗后逬展且携带HRR突变的mCRPC患者(BRCAA.BRCA2、BARD*、BRI"、CDK'2、CHEKAxCHEK2、FANCL、PALB2.、RADSAB.RAD5ACRADSAD.RADS^L),批准rucaparib治疗经新型内分泌治疗和多西他赛化疗后进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。 此外,目前受到广泛关注的免疫检查点抑制剂如程序性死亡[蛋白]-1(programmeddeath-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配体-1(programmeddeathligand-1zPD-L1)抗体在未经筛选的前列腺癌患者中受益较为有限;《NCCN指南》建议通过检测错配修复及MSI筛选出的dMMR及高微卫星不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)型前列腺癌患者再考虑帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗(表2~3)。 表2推荐甫列腺艇者进行的基醪变臓内容 I.W 联就史及曲床病理学髒 脛系非系删 等级幷定 魁觴解询 BRC2BRCA1,,mf,肌32、 CHEK2、MLHXHSH2、 HSH6.PHS2 PC 有明确酬嶽归已娜家瞅员麟|: 述基瞰揪变;有曠或不诈家耿,经充起传猫评估后林;施緞制发现1: 述基因跟变未进彳加系螫iiF: 导管爛及导管躺M险及以X W. A 馳d\a|蝮酬保因(亦卫、RADUC、RAD\1D、BRIP1、肛R、NBN、MREgEIV175J.EPCM) PC 俩删增貓片;已如家触员娜上述基幽獭变;有收或不详家融.经充分遗怖粉肆皋删蜩发现1: 述鼬蹣突变制腿系验证;牆朋及导管辦;飙险及以匕刪展及删性临床怖. 圧系 B HO.YB13 PC 俩确恥嶽片 B 離治疗决第 BRCA2.BRCA1,R4LB2,FWRQ51B、W51C. W51D.Bm.5Wl. CHEKi.CHEK1.CDg W54I iuCRPC • 恥系+必 A 其他DNA馭基因(MR、 NBN、MMll*EIVCt HSHISH6、GEgRADU、 ELV175J.EPQV.PPP2R1A、 HDAC1) rnCRPC . u系+体系 B 与在仰妃上市药物敏飙 用腿因(ERCQRB1/&刖3、BRAF、PTEN、CDKNRCDg、CDKN1B,CQD1、P1KUPII3CB.PgRXAKnjKRRAFH mCRPC ■ 恥系+縣 c 其ft与耙删物无直接或同接关联的基因 rnCRPC ■ 歴系+体系 D 1“PC”殊铺前列瓣患者\乌系净仅需对受试馳液(白魏)辎4进行殊細的基因变异检池压系卅系雹 冷懈「他或ctDNA)FW嘰还胡m韓hIliBffiIa俩系削变灘iL: i綁家敝是解同系家H 中財麴醐歸iMim衲雜」am子宫血O肾叙馳棘.小瞬及跚瞋翩歸崩是其舵珮S岁;是M兄秋父亲或其他家触员在60岁前跚为前列瓣或因胡辦剜: 锻隸必轨赖验i测 A凝瞰绷加I®』忡NMRW丁制懈浙屉枷飆硒斛晰临 «■: 40(NCCNfl(SO? «.讎醱熾鮒摊40州齟刪酗生帕,財酬制數,肢基験域畸鶴鱷斛貼-铀姓宰 髓嘛就熾乩卿(indraiw债麒谢離斶宅訓郦柱緬酗 bms^n^厲側逾触監制竝訓删tw®颤w撇酬 埶熾仙Ora艄H般刪赭.耀瞰歸疗施il»刪测删隣4M删馭 常趟辭联政,该酗頰歸初法備卿帥丽'站術牖 C陳縣郭加IRFDAW肌IM脚n‘獗耳能脸卿歸掘M酬他秫(I刪鹏)抽鷄或船刪袪物 删啟酣戯繼硼畅鮒I: 師: 帥俏i嫩IO删躅縮列脚麻瓣锻I楼删)i»紡彌咖制-m dst•刪随黯前轨熾翱緞城脚概.或ow赭蹄瑚 翔牆质觥船彷法或默硕珮儆购浙讎删紳开删肺越(帰删) 询卿耨除繃必雞救離鹽篩赭跳竊腮因您碱博 3.1NGS检测的样本类型 根据检测目的需要区分胚系(germline,来源于父母生殖细胞的变异,可通过生殖细胞继续遗传给子代)或体系(somaticz机体细胞后天产生的基因变异)变异检测。 其中使用受试者的血液(优先考虑)、唾液、口腔拭子等样本可进行胚系变异检测;而受试者肿瘤组织(如新鲜肿瘤组织、石蜡包埋组织切片等)或循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)则可进行胚系+体系变异检测,在肿瘤组织或ctDNA检 测的基础上,必要时需要进行胚系基因变异验证(或同时进行胚系基因变异检测)。 由于前列腺癌中体系突变的存在(尤其是HRR基因),单纯的胚系突变检测不足以反映肿瘤实际的基因突变状态。 ctDNA来自于肿瘤细胞剥落的片段DNA释放入血液中,通过无创获取血液样本可以实现动态监测肿瘤变化,因此也越来越广泛地应用于临床实践中。 ctDNA检测灵敏度和特异度受限于血浆中的ctDNA的基因突变丰度,一项纳入45例mCRPC患者的研究⑴]显示,ctDNA的基因突变丰度<2%不能准确地进行突变检测,基因突变丰度<35%不能计算基因拷贝数变异,基因突变丰度>35%时与组织样本检测一致性可达到90%以上。 局限期前列腺癌肿瘤负荷较小,血浆中ctDNA的基因突变丰度较低,低于检测阈值,液体活检不能发现临床有意义的突变「2]。 在一项纳入53例新诊断转移性激素敏感性前列腺癌患者的硏究[卩】中,在平均测序深度927x的条件下,血浆ctDNA的基因突变丰度均值为11%,液体活检与组织检测一致性为80%;在短期(22d)雄激素剥夺治疗(androgendeprivationtherapyzADT)后zctDNA的基因突变丰度下降至1%左右。 在mCRPC患者中,70%以上患者ctDNA的基因突变丰度>2%,与组织检测一致性达到90%〔口】。 目前组织检测仍是基因检测的金标准,在组织检测失败或组织不可及的情况下,可以考虑使用ctDNA的检测方式,两者之间的一致性还需要进一步的硏究探索和数据支持。 3.2NGS检测的基因3.2.1BRCA2、BRCM及ATM —项对2019例受试者的硏究门5]发现,携带胚系BRCAA/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。 TOPARP-A.TRITON2及TOPARP-B等多项大型II期临床硏究〔16'18】均发现,具有DNA修复(特别是BRCAV2)基因体细胞或胚系变异型mCRPC患者可能对PARP抑制剂敏感。 DI期临床研究PROfound⑴]明确证实具有HRR基因突变的患者(特别是BRCAA/2和&%厂能够从olaparib单药治疗中获益,其中BRCAA/2和Z77V7突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险(表4)。 同时有限的证据显示,携带该分子特征的前列腺癌患者可能对钳类药物化疗敏感。 最近的研究⑴]对2792例mCPRC患者行肿瘤组织NGS检测发现,27.9%的患者存在HRR基因突变,具中携带BRCA2基因突变的患者比例为8.7%,携带Z%基因突变的患者比例为5.9%,携带BRCAA基因突变的患者比例为1.0%;中国前列腺癌患者携带BRCAM2.及基因突变比例的硏究数据较为匮乏,2019年发表的一项纳入316例中国前列腺癌患者的硏究[22]显示,通过胚系基因检测,6.33%的受试者携带BRCA2,0.63%的受试者携带BRCAA,0.63%的受试者携带Z771/基因致病变异。 而在转移性激素敏感性前列腺癌阶段,一项纳入139例患者的硏究【23]显示,28例患者(20.1%)携带胚系DNA损伤修复相关基因突变,突变患者会在更短时间内进展至mCRPC(8.3个月1/513.2个月,HR二2.73,P<0.001),特别是BRCA2突变患者中位至mCRPC时间仅为6.3个月。 表4PARP抑删加类药删胡觑患訓疗效评(J 参考嫌 HRR毎殴列恤CRPC 387 麒揪跚州扮躺疗进删MRPC蚌•比就受碗arib制押闵血觀的另•种删粉湍测制厳期®i淋G12血卿锻輔狮级IW孵利展生“期删加4骷.6个JHHR=034,95%CI;0.25^0.47,P<0.001);觸卿15牛HRR鼬実魏者的卿间§5解无勰悌酚别加腳3,5个月(HM49.95%CI: 038、Q63,P<0.001) [19] DNA修婢欧变羽1OPC 16 接受邮nb浙,14昵糊应晞疗脚胖熾%期咆括辆麟BRC侧【睢傩变兄制耕BRC』加刚係变艮2他也侧挪系甥与侧呦脱#歸;存在DNA修題殴变緞裁訓矚解: 无勰生耕加8个月,中就生翔为13.8个月 [16] DNA修复甚因突变刑mCRPC 98 殿olaparib浙.解加C41埋眠变患豺斓应勒80.0%(2430).牠it魁翎为8」个月: 踹dMM鮫黠的喇錦为36.8%(7/19).中也锁魁關为6.1仞 【17] DNA修复基因兔变tnCRPC 85 姣购卿b治疗,渤齡加cm埠歐变患榊摒现和祥删%麟解•狮0%;删劇沏倔験觌考剜戌緬鵜,瞬制率•为80.0%(4/5) 【18] HRR电变伽CRPC 21 醸纳人的HRR删进血0曲憑仙啊般)lapan瞰側比僦渐, 10服受阿晡W,卿織解哉匙腳1砌为17.8利6•介J] (HR二0.74.95%CI: 0.26-2.12) [20] 別心琨殴变恤CRPC 8 接刑为基RW疗.8IB刪呛塊殴蟀訓個壯75%)勧剛经听PSAFRm而IHW黯中仅17%(2M33)们2馳;WSATR>50%(P<0.01) [21] 3.2.2其他HRR相关基因 在转移性、高风险和中低风险前列腺癌患者中携带胚系DNA修复基因突变的比例为11.8%,6.0%和2.0%[24];除上述的BRCA'12及基因外,在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2.、RAD5AD.ATR、NBN、GEN'、MREAAA.BRIP\及FAM^ISA等DNA修复基因胚系变异〔24]。 中国316例前列腺癌患者中除BRCAA/2.Z77W外,还检出2例GENA(0.63%)、1例CHEQ(0.32%)及1例FANCA(0.32%)基因胚系致病变异,提示中国转移性前列腺癌患者胚系基因突变谱与国外人群存在差异〔22]。 导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异,均是钳类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物,但由于携带该基因突变前列腺癌患者比例较低且临床入组人数有限,因此上述基因及具体变异与钳类药物和PARP抑制剂疗效的相关性有待进一步临床验证门6约12.9%的东亚mCRPC患者和4.2%的非东亚mCRPC患者可能携带CDKI2基因突变/缺失,CDK、2缺失与基因组不稳定性及免疫原性相关,携带该分子特征的患者可能对PARP抑制剂(^9]及免疫检查点抑制剂敏感【25]。 一项大型m期临床硏究["I显示,在mCRPC的肿瘤组织中,BARD}、BRIPA、CDK12、CHEKA.CHEQ、FANCL、PALB2、RAD5AB.RADSAC^QQ51Q和RAD54L等HRR基因的突变比例总和约为12.3%,并且携带这些基因突变的患者对PARP抑制剂的治疗敏感。 3.2.3错配修复基因 回顾性研究〔26]发现,错配修复基因突变型前列腺癌患者的临床和病理学特征更具侵袭性。 国外硏究〔9,27]报道,前列腺癌患者中dMMR及MSI-H患者比例为2%~5%。 另有研究[4]报道,约3%的前列腺癌患者携带MSH2(2%)、MLHA(1%)、MSH6(1%)及PMS2(<1%)基因体细胞变异,携带上述基因突变的患者往往具有最高的总体基因突变数量。 在中国316例前列腺癌患者中,携带MS«、MSH2基因胚系致病变异的患者比例均为0.63%,未发现携带MLH'、PMS2基因胚系致病变异的患者[22】。 既往硏究[28-29]认为,免疫检查点抑制剂在前列腺癌或mCRPC患者中疗效不佳。 PD-1抗体pembrolizumab已于2017年5月获得美国FDA批准用于不可切除或转移性dMMR或MSI-H型实体瘤治疗。 多项硏究[26-27,30]纳入的有限数量的dMMR/MSI-H型前列腺癌患者均显示对pembrolizumab有较高的敏感性(表5)。 《NCCN指南》推荐局部进展、转移性及mCRPC患者进行MSI-H及dMMR检测,如确诊为MSI-H或dMMR型fmCRPC患者可在特定治疗阶段考虑pembrolizumab治疗(2B类),同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征(Lynchsyndrome)的相关基因检测,进一步的MMR基因胚系变异检测可以明确其遗传性改变规律。 考虑到先行免疫组织化学或MSI再根据结果决定行胚系变异检测的时间比较久,对于符合阿姆斯特丹标准或中国人林奇综合征家系标准(详见《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》ME)、且有意愿将胚系变异的检测前置的前列腺癌患者可以考虑直接进行胚系变异检测。 表5PD-1抗翩匏修复贈型前列鶴黠蹒姗究 SOS dMMR-'liMSI-HftaCRPC 3 I醍全麴,1IW分酬,1鹹勰定删9个月 Jtl赠删伽WRPC 10 10脚中㈱P册i則绷浙新.2燜分徹訓砒恥ISI钢),4勰翻磁躲制好尤爾尬 50 魅'MMR翩績的飙讎黯 4 4何賄MMR船鮫繃瓣觥能PD4抗能密M卩$計啓肌中就龈|例妙蚀;刑患眇赠們■': 緘躺1级並 3.2.4其他基因 有硏究〔32]报道,在家族性前列腺癌患者中发现HOXBA3基因突变(主要为G84E);但是基于中国前列腺癌遗传学联合会前列腺癌的硏究数据,在671例受检者中仅有3例携带HOXBA3基因突变(P二0.027),且突变为G135E而非高加索人中的G84E热点23]。 HOXB'3基因的检测并无明确的治疗指导作用,但对直系家属具有肿瘤风险评估价值。 《费城共识》提出需要对与遗传性前列腺癌相关的HOXBA3基因进行检测(共识率95%),但鉴于其在中国患者中的发生率及靶向治疗相关性,《2020年版共识》建议综合受检者前列腺癌家族史考虑HOXBA3基因突变的检测意义。 除HRR基因及DNA错配修复通路相关基因外,研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR.7753、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信号转导通路(PTEN、PI©CA、PIK3R、、AKT\、AK73等)、WNT信号转导通路(APC、CTNNB\、RNF43等)、细胞周期通路(RB\、CCND'、CDKN2AIB、CDKMB.UQA4等)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinasezMAPK)信号转导通路(BRAF、HRAS、KRAS等)以及染色体重塑(KM72A、KMTZC、KMT1D、
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