方案分装机PFM01PFM03清洁验证.docx
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方案分装机PFM01PFM03清洁验证
分装机(PFM01~PFM03)清洁验证方案
福建省福抗药业股份有限公司
1.文件批准
1.1.文件准备和批准
再验证方案已由下列人员审查并批准:
文件责任
职位
签字
日期
起草者
审核者
审核者
审核者
批准者
2.引言
2.1.验证目的
本方案目的在于为粉针生产线的物料系统制订清洁确认要求及接受标准,验证按照SOP用注射用水清洗粉斗、送粉器、送粉齿轮、小嘴、漏斗、视粉罩、搅拌杆、螺杆、长套筒等可拆卸的部件后,能使上一批产品的残留可控制在可接受的标准之内。
验证该系统的设备及相关设备管道是洁净的,不会影响到下一批产品的质量。
2.2验证范围
按预期制定的清洁方法对系统各个设备连续3次清洁并对清洁效果进行确认。
如清洁效果均符合要求则证明按各相关设备清洁标准操作程序进行清洁后能够将各设备内残留降低在一个允许的限度内。
当设备的材质、形状、残留物、清洁方法一样时,可只需验证残留限度较低且较难清洗的设备。
2.2.1.验证的设备
本车间使用两种类型的分装机对无菌原料药粉进行分装,型号均KFS-2C二头螺杆分装机(3台)。
该设备与物料接触的部件有:
蝶阀、粉斗、长套筒、送粉螺杆、视粉罩、搅拌器、下粉螺杆、下粉小喇叭等部件。
对于相同型号及规格设备可只验证一台设备。
2.2.2.设备主要信息
设备名称
设备信息
KFS-2C型螺杆分装机
设备编号:
PFM01、PFM02、PFM03
设备材质:
蝶阀、粉斗、长套筒、送粉螺杆、搅拌器、下粉螺杆、下粉小喇叭等部件为316L不锈钢,视粉罩为有机玻璃。
3.验证实施要求与责任
3.1.验证接受标准
3.1.1.执行清洁验证检查,并核对本系统内的各组成部分在运行时应符合标准。
3.1.2.对系统的所有检查、审核和文件记录要求应是完整的且已获批准的。
3.2.本方案实施责任者
清洁验证实施过程中的项目工程师为雷秀珍。
清洁验证实施过程中的责任工程师为黄博梅。
QC经理:
李荔青
QA人员:
郑林洁
验证小组成员:
郑林洁、李荔青、雷秀珍、黄博梅、连秀芳、何幼凤、张华丽等主要操作人员。
3.3.方案实施要求
-本方案实施前所有验证小组成员均已经过培训。
实施过程中,如需要对方案进行修改,则应由相关责任工程师提出修改意见,由项目工程师批准,并记录于清洁验证报告中,格式见样张。
-清洁验证应根据已标注系统范围的文件实施,责任工程师应核实检查者所做的清洁验证活动已正确满意地完成。
-任何偏差情况及其修正结果均应由责任工程师在验证报告中填写偏差报告(格式见样张),并由项目工程师审核批准。
-本方案及报告内所列各表应按所必需的要求填写完整。
各项均应用擦不掉的蓝色或黑色墨水填写。
任何错填处应用单线划去并纠正,同时签上名字和日期。
-所有文件记录完成后立即交与品质管理部归档。
4.清洁验证内容
4.1.清洁方法及清洗原则
4.1.1.清洁剂
头孢类产品均易溶于水,分装机与粉直接接触部件均为表面光滑的不锈钢和有机玻璃都易于清洁。
因此选用注射用水作为清洁剂。
各品种在水中溶解情况表
(1)
序号
品种名称
溶解水的情况
1
注射用头孢唑林钠
易溶
2
注射用头孢拉定(含精氨酸)
易溶
3
注射用头孢噻肟钠
易溶
4
注射用头孢曲松钠
易溶
5
注射用头孢他啶(含碳酸钠)
易溶
6
注射用头孢哌酮钠
易溶
7
注射用头孢美唑钠
极易溶
8
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠
易溶
9
注射用头孢呋辛钠
易溶
10
注射用头孢尼西钠
极易溶
11
注射用头孢米诺钠
易溶
12
注射用硫酸头孢匹罗(含碳酸钠)
易溶
13
注射用头孢西丁钠
极易溶
备注:
参考(2010版中国药典和美国药典)
极易溶指溶质1g(ml)能在不到1ml中溶解;
易溶指溶质1g(ml)能在不到10ml中溶解。
4.1.2.清洁验证品种
由于粉针生产线分装品种繁多,为了证明分装机经过SOP规定的清洁方法清洁后,设备上的残留物均能符合各品种的残留要求,选择溶解度最小的品种作为本次清洁验证的品种。
因此通溶解度实验结果选定清洁验证品种。
4.1.3.溶解度差异试验
根据4.1.1.各品种在水中溶解情况表
(1),除极易溶的3个品种外的其余品种做溶解度差异试验
4.1.3.1.实验方法:
分别向1g制剂中加入相同体积的注射用水,并在漩涡震荡仪上漩涡30秒,观察溶解程度,并以注射用水做空白对照。
4.1.3.2.溶解情况判断标准:
现象A:
溶解后溶液澄清且无可见异物,表示完全溶解。
现象B:
溶液浑浊或者有可见颗粒,表示未完全溶解。
实验结果溶解度依次为注射用头孢米诺钠<注射用头孢呋辛钠<注射用头孢噻肟钠<硫酸头孢匹罗(含碳酸钠)<注射用头孢唑林钠<注射用头孢哌酮钠/注射用头孢尼西钠/注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠/注射用头孢曲松钠(详见附件1)。
注射用头孢米诺钠为溶解度最小的品种,但根据生产安排其产量平均一年不超过1批,因此选择注射用头孢呋辛钠作为清洁验证的品种。
当生产注射用头孢米诺钠时补充检测残留。
4.1.4.清洁方法
每台分装机的零部件拆卸后,放入水池中放入注射用水浸泡,注射用水以满过所有配件为准,浸泡时间不少于10分钟。
然后放掉水池中的注射用水,再分别用注射用水一一冲洗每个配件两遍。
具体清洁方法见:
附件2《分装机的清洁、灭菌标准操作程序》(FASOP-801-A009)
4.1.5.设备清洗的原则
在下列情况下必须对设备进行清洁:
——每批生产次结束后
考虑到生产进度安排情况,每批生产结束至清洗前间隔最长时间为4小时,本次清洁验证过程中等待清洁时间应大于4小时,如清洁验证结果符合要求则能够证明等待清洁时间4小时内的清洁效果能够得到保证;
——设备检修后;
——设备静置超过24小时后,在重新使用前;
4.2.清洁标准的制定原则
4.2.1.以目测为依据的限度:
最终淋洗水目测澄清。
4.2.2.清洁标准的计算方法的确定(计算方法有2种)
以注射用头孢噻肟钠产品计算为例,比较2种计算方法,用于选择标准最严的计算方法。
4.2.2.1.(方法A)依据《药品GMP指南-质量管理体系》P111页:
以待清除产品(前一产品)活性成分在后续产品中出现应不超过10mg/kg计算总残留量
设备中的总残留量=最小批产量kg10mg/kg=10kg10mg/kg=1.0105g
4.2.2.2.(方法B)依据《药品GMP指南-质量管理体系》P111页:
以最低日治疗量的1/1000计算标准,即设备表面总残留应通过最大允许携带量(MaximumAllowable(Acceptable/Allowed)Carryover,MACO)来确定。
SF安全因子设为1000,表示可接受的最大允许携带量为后一产品Y日最大剂量(MDD)中前一产品X最小单剂量(MSD)的1/1000。
每千克产品Y中最大允许携带上批次的量MACO=
MACO[g/kg]最大允许携带量;
MSD(X)[g]产品X最小单剂量;
MDD(Y)[g]产品Y最大日服用量;
1000为g与kg的换算因子。
设备中允许的产品的总残留M=最大允许携带上批次的量MACO[g/kg]最小批产量[kg]
4.2.2.4.本车间分针生产线生产品种总共为13个,其设备中允许产品的总残留通过上述公式计算得结果如下表
(2):
产品Y最大日服用量MDD(g)
允许总残留M(g)
注射用头孢唑林钠
注射用头孢拉定
注射用头孢噻肟钠
注射用头孢曲松钠
注射用头孢他啶
注射用头孢哌酮钠
注射用头孢美唑钠
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠
注射用头孢呋辛钠
注射用头孢尼西钠
注射用头孢米诺钠
注射用硫酸头孢匹罗
注射用头孢西丁钠
产品X最小单剂量MSD(g)
6
8
12
4
6
9
4
8
9
2
6
4
12
注射用头孢唑林钠
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用头孢拉定
2
3.33
2.50
1.67
5.00
3.33
2.22
5.00
2.50
2.22
10.00
3.33
5.00
1.67
注射用头孢噻肟钠
0.5
0.83
0.63
0.42
1.25
0.83
0.56
1.25
0.63
0.56
2.50
0.83
1.25
0.42
注射用头孢曲松钠
1
1.67
1.25
0.83
1.25
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用头孢他啶
2
3.33
2.50
1.67
5.00
3.33
2.22
5.00
2.50
2.22
10.00
3.33
5.00
1.67
注射用头孢哌酮钠
2
3.33
2.50
1.67
5.00
3.33
2.22
5.00
2.50
2.22
10.00
3.33
5.00
1.67
注射用头孢美唑钠
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠
2
3.33
2.50
1.67
5.00
3.33
2.22
5.00
2.50
2.22
10.00
3.33
5.00
1.67
注射用头孢呋辛钠
2.25
3.75
2.81
1.88
5.63
3.75
2.50
5.63
2.81
2.50
11.25
3.75
5.63
1.88
注射用头孢尼西钠
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用头孢米诺钠
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用硫酸头孢匹罗
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
注射用头孢西丁钠
1
1.67
1.25
0.83
2.50
1.67
1.11
2.50
1.25
1.11
5.00
1.67
2.50
0.83
最小值
0.42
由以上计算结果显示头孢噻肟钠转产头孢西丁钠和头孢噻肟钠转至下一批头孢噻肟钠时,设备中允许产品的总残留量(0.42g=4.2×105g)最为严格。
4.2.3依据上述2种不同残留量计算方法选取一个最低的残留量标准作为本次清洁验证的标准。
计算方法
总残留量
方法A:
以待清除产品(前一产品)活性成分在后续产品中出现应不超过10mg/kg计算标准
1.0105g
方法B:
以最低日治疗量的1/1000【设备表面总残留应通过最大允许携带量(MaximumAllowable(Acceptable/Allowed)Carryover,MACO)】的计算标准
4.2×105g
根据以上计算结果,选择以待清除产品(前一产品X)活性成分在后续产品Y中出现应不超过10mg/kg计算标准最为严格,能够保证设备表面残留在一个较低的限度,因此分装机允许的总残留量为1.0105g。
4.4.分装机清洁标准计算
4.4.1.XLF型西林瓶螺杆分装机
4.4.1.1.XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)内表面积的计算
SA=
=
=101736mm2=≈1017.4cm2
SB=
=3.14×140×150=65940mm2=659.4cm2
Sc=
=3.14×100×250=78500mm2=785.0cm2
SD=
=3.14×85×365=98040mm2≈980.4cm2
XLF型西林瓶螺杆分装机内表面积S总=SA+SB+SC+SD
=1017.4cm2+659.4cm2+785.0cm2+980.4cm2
=3442.2cm2
≈3.4×103cm2
4.3.2.2.XLF型西林瓶螺杆分装机的允许残留量计算
XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)表面的允许残留量(安全因子F取3)
=允许总残留量/(设备内表面积×安全因子F)
=1.0105g/(3.4×103cm2×3)
≈9.8g/cm2
XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)淋洗水用量:
50L=5×104ml
XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)淋洗水的允许残留量
=允许总残留量/(终淋水体积×安全因子F)
=1.0105g/(5×104ml×3)
≈0.67g/ml
4.4.2.KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机
4.4.2.1.KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机内表面积的计算
漏斗、视粉罩、送粉器、粉斗与粉接触的表面均为内表面,齿轮与粉接触的表面为齿轮的侧表面,因此KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机内表面积的计算如下:
S1=
=3.14×10×24=753.6mm2≈7.5cm2
S2=
=
=3.14×
×60=8666.4mm2≈86.7cm2
S3=
=3.14×210×150=98910mm2≈989.1cm2
S4=
=3.14×67×180=37868.4mm2≈378.7cm2
S5=a1a2=200×200=40000mm2≈400cm2
S6=
=
=38905mm2≈389.0cm2
S7=
=
=41415mm2≈414.2cm2
S8=
=
=45725mm2≈457.3cm2
S9=
=3.14×65×20=4082mm2≈40.8cm2
KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)内表面积
S总=S1+S2+S3+S4+S5+S6+S7+2×S8+S9
=7.5+86.7+659.4+378.7+400+389.0+414.2+2×457.3+40.8
=3290.9cm2≈3.3×103cm2
4.4.2.2.KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)允许残留量的计算
KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)表面的允许残留量
=
=1.0105g/(3.3×103cm2×3)
≈10.1g/cm2
KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)淋洗水的允许残留量
=
=1.0105g/(5×104ml×3)
≈0.67g/ml
4.5.微生物限度
分装机的部件终淋水均为注射用水,因此终淋水微生物限度参考注射用水的微生物限度(10CFU/100ml)。
4.6.清洁可接受标准汇总
设备名称
标准
KFS-2C型抗生素玻璃瓶螺杆分装机
(PFM01~PFM02)
可见异物
肉眼观察无可见异物
表面允许残留量(g/cm2)
10.1g/cm2
淋洗水允许残留量(g/ml)
0.67g/ml
微生物限度
10CFU/100ml
乙醇残留
≤0.5%
5.擦拭回收率试验
5.1.实验方法
5.1.1.准备一块50cm×50cm的平整光洁的材质与设备相同的不锈钢板。
在钢板上用钢锥划出40cm×40cm的区域,每隔10cm划线,形成16块10cm×10cm的方块如(图三)。
5.1.2.称取1g产品至于50ml容量瓶中,加入注射用水使之完全溶解,并稀释至刻度。
喷壶至于天平上去皮,然后用移液管移取20ml于喷壶中,称重(溶液重量M)。
计算溶液密度ρ=
将约10ml溶液(1/2溶液重量M1)尽量均匀地喷在16块10cm×10cm的区域内。
为保证均匀地喷洒,在每一个方块(10cm×10cm)上喷洒溶液的重量控制在
左
右。
即每喷洒一个方块后,称重一次。
喷洒结束,称量喷壶及剩余溶液总重量M2。
然后用电吹风温和地吹干不锈钢板。
用注射用水润湿绸布,并靠在瓶壁上挤压以去除多余的水,并按绸布擦拭取样示意图(图四)擦拭取样擦拭钢板,每擦一个方块(100cm2)换一块擦拭绸布,共擦8个方块(如图三)。
将绸布分别放入三角瓶中,加入注射用水20ml,加塞,震荡三角瓶,使产品充分溶出。
将样品编号后送检。
根据喷出的溶液的重量M3(=M-M2)计算实际喷出的溶液的体积v=
。
送检样品名称及编号分别为:
样品名称
样品编号
样品名称
样品编号
擦拭回收1
CS-1
擦拭回收6
CS-6
擦拭回收2
CS-2
擦拭回收7
CS-7
擦拭回收3
CS-3
擦拭回收8
CS-8
擦拭回收4
CS-4
喷洒原液
CS-0
擦拭回收5
CS-5
/
5.2.擦拭回收率及回收率的相对标准偏差的计算
擦拭回收率应≥50%,RSD应≤20%。
计算公式:
回收率%=
;
每个10cm×10cm方块理论含量=
相对标准偏差RSD=
Xi为每一块擦拭回收样品含量,
为擦拭回收样品含量的平均值
1
2
3
4
5
6
7
8
回收率试验擦拭取样示意图(图三)
绸布擦拭取样示意图(图四)
6.取样与检测方法
6.1.取样
6.1.1.淋洗水的取样
设备清洁结束静置4小时后,用事先准备若干洁净干燥的带塞的50ml三角烧瓶和500ml去热原(250℃干热灭菌1小时,备用)具塞三角瓶,从分装机配件的最终淋洗水各取50ml和500ml样品送品质管理部测定残留物含量和微生限度。
6.1.2.擦拭取样部位的确认
6.1.2.1.擦拭取样时间
擦拭取样时间为设备清洗结束静置4小时后,每处擦拭表面的面积约为25㎝2,擦拭方法同本方案5.1.擦拭回收率试验。
将擦拭后绸布放入三角瓶中,加入注射用水25ml,加塞,震荡三角瓶,使有效成分充分溶出。
6.1.2.最难清洁点
①2XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)分装机部件中,送粉器为实心不锈钢圆柱,圆柱表面为螺旋状钢片环绕,最难清洁部位可能在不锈钢片与柱体焊接处。
②KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)的部件中,粉斗为梯形,四面的垂直焊接处可能为最难清洁处;齿轮为圆柱形饼状,圆周为齿状,可能为最难清洁处;送粉器同2XLF型西林瓶螺杆分装机(3FZ01~3FZ04)。
两种分装机擦拭取样图分别如下:
KFG型抗生素玻璃瓶螺杆分装机(3FZ05)
6.1.2.6.清洁有效期验证
清洗结束后的设备、容器具放置24小时后,分别用约50L注射用水淋洗,分别取淋洗水500ml送品管部检测。
6.2.样品检测
6.2.1.可见异物:
用洁净三角瓶取溶解罐终淋水,肉眼观察无可见异物。
6.2.2.微生物限度:
操作参见附件5《注射用水检测操作程序》(FASOP-QC-950-5)。
6.2.3.残留的检测
样品溶液的配制:
吸取样品溶液5ml,两份,置100ml容量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀。
对照溶液、色谱条件等检测方法参见附件6《注射用头孢呋辛钠检验操作程序》(FASOP-QC-996-3)中4.13含量项目的检测。
5.检测样品的编号说明
分装机擦拭样和漂洗水样所要检测的项目对应的编号。
样品名称
样品编号
检测项目
擦拭回收率样品
HS-YYMMDD-n
含量(HPLC)
分装机擦拭样品
CS-YYMMDD-n
含量(HPLC)
淋洗水样品
LX-YYMMDD-n
可见异物
含量(HPLC)
微生物限度
放置24小时后设备淋洗水样品
LX24-YYMMDD-n
微生物限度
备注:
“HS”表示擦拭回收率试验样品;“CS”表示分装机擦拭样品;“LX”表示淋洗水样品;“LX24”表示放置24小时后设备淋洗水样品;“YYMMDD”表示取样日期;“n”表示样品顺序号。
6.方案偏差报告范例
在执行本方案过程中发生任何偏差,不论是设备取样操作、取样培养记录、培养结果均应记录在西林瓶螺杆分装机的清洁再验证报告中,并在下面将所有与偏差相关的情况描述清楚,并请罗列偏差纠正结果,特别要强调的是:
不论如何,均应说明引起偏差的原因。
授权人应保证结论是适当的,并且完成程度令人满意。
项目工程师应对本系统中的所有偏差和纠正结果予以认可。
6.1偏差和修正一览表(样张)
报告号
偏差性质
修正是否完成(是/否)
完成日期
申明:
项目工程师签字:
日期:
6.2.偏差报告样张
偏差报告号:
标题:
例外情况:
结论:
责任工程师:
日期:
项目工程师:
日期:
7.方案修改记录表
在执行过程中,本方案若有必要修改,应由相关专业工程师提出,经项目工程师批准后方可执行,并记录在案。
修改章节
名称
修改结果
提出人
提出日期
批准人
批准日期
8.评价与建议
9.参考文献
(1)中国药典
(2)美国药典
(3)药品GMP指南-无菌药品》、《药品GMP指南-质量管理体系》
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写
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- 方案 装机 PFM01PFM03 清洁 验证