生物高分子材料加工课件PPT推荐.pptx
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,复乳法,复乳法1.类型:
W/O/W、O/W/O2.粒径:
050m3.制备技术,复乳法,油相选择乳化剂种类,乳化剂用量,制备影响因素,相体积分数搅拌速度和搅拌时间超声,PLGA,PLGA是乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)的共聚物,通过调节LA和GA的比例可以调控PLGA的降解性能。
商业上应用最广泛的生物高分子之一,也是最早经过美国食品药品局(FDA)认证可用于人体的生物材料之一。
可降解性,一定的机械性能,良好的生物相容性药物载体、组织工程支架材料,12,单乳液法,SEMimagesof(a)lidocaine-loadedPLGAmicroparticlesproducedusingO/Wsingleemulsion,topandcrosssectionview130and(b)FITC-dextranloadedPLGAmicroparticlesproducedusingO/WsingleemulsionwiththeintroductionofDMSOascosolvent,topandcrosssectionview.,SEMimagesofcross-sectionsof5-FU-loadedPLGAmicroparticlesproducedusingS/O/Wsingleemulsion.ThedarkgreyregionscorrespondtoPLGA,thebrightgreyregionsto5-FU.,13,14,商业化的PLGA药物载体,FundamentalsandApplicationsofControlledReleaseDrugDeliveryEditors:
JuergenSiepmann,RonaldA.Siegel,MichaelJ.Rathbone,相分离法,又称共沉淀方法,是通过向聚合物的有机溶液中加入第三组分(通常是聚合物的不良溶剂),以降低聚合物的溶解性而形成相分离,即在一个临界点,溶液中会出现两个液相即聚合物共沉淀相和溶剂相,这样溶解或分散在聚合物溶液中的药物即通过共沉淀被包埋在聚合物中。
将聚合物溶液滴加到沉淀剂中也可以获得很好的效果。
相分离法药物微囊的制备:
将氢化可的松混悬于2聚丙交酯的二氯甲烷溶液中,用注射器缓慢注入矿物油中,由于二氯甲烷溶于矿物油,而聚合物不溶于矿物油,聚合物在药物微粒周围沉淀而得到微囊。
相分离法,喷雾干燥法,通过将某固体的水(或有机)溶液或胶囊浆以液滴状态喷入到热空气中,当其溶剂蒸发后,分散在液滴中的固体即被干燥并得到几乎总成球形的粉末。
控制:
药物浓度、风温度、压缩气流流量、压力,喷雾干燥机,凝胶法,海藻酸盐凝胶微球的制备:
取5ml海藻酸盐溶液(1、2,、3),在缓慢搅拌下,通过针头分别注入200ml2的CaCl2溶液中,继续搅拌2030min,过滤收集微球。
超临界流体技术,超临界流体:
处在临界温度((Tc))和临界压力((Pc))之上的流体特点:
具有与液体相近的溶解能力和传热系数具有与气体相近的粘度系数和扩散系数在超临界附近,压力的微小变化可以导致密度的巨大变化种类:
CO2,H2O,CH4,C2H6,CH3OH和CHF3等,超临界流体技术,气体反溶剂法流程示意图,快速膨胀法流程示意图,熔融成型,聚合物/药物在高于熔点10熔融注射成型或低压压模成型,溶剂浇铸聚合物/药物溶液模具溶剂挥发成膜微囊化,5.4.2植入剂的制备,聚酸酐控释制剂的制备方法压模成型聚合物/药物溶液喷雾干燥室温模压成型,4.4.2植入剂的制备,恒速缓释局部给药,降低毒副作用,无菌固体制剂,大小为几毫米到几厘米药物赋形剂制备压模成型熔融成型溶剂浇注优点,不足需手术植入,聚酸酐单体通过酸酐键连接酸酐键,易水解,可生物降解性表面降解,本体降解,表面降解,聚酸酐植入剂的制备,Gliadel,葵二酸(SA)与1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)共聚酸酐(P(CPP-SA),SA:
CPP=20:
80,卡氮芥(BCNU)治疗复发脑胶质瘤,14mmindiameterand1mmthick,loadedwith7.7mgdrug(drugloading3.85%),1.压模成型聚合物/药物溶液喷雾干燥室温模压成型若物理混合,药物释放的重现性差,基体型,卡氮芥糯米纸胶囊剂,物理包埋法静电作用法,5.4.3聚合物胶束制剂的制备,透析法乳液法,溶剂挥发法冻干法,载药聚合物胶束制备方法化学结合法,5.4.3聚合物胶束制剂的制备,a:
两亲性嵌段共聚物胶束,b:
聚电解质复合物胶束,c:
非共价键胶束,粒径通常低于100nm增加疏水药物在体液中的溶解性延长药物的作用时间提高药物的生物利用度靶向聚合物胶束能够增加药物到达病变部位的比例,从而降低药物对正常组织的毒副作用,临界胶束浓度,Criticalmicelleconcentration(CMC)十二烷基磺酸钠(SDS),CMC:
8mM,两亲性聚合物CMC:
约10-3mM,亲水链段与疏水链段在水中的溶解度有差当浓度高于CMC时:
微相分离,疏水端向内、亲水端向外,壳-核结构,疏水药物溶解于核相似相容测量CMC:
探针荧光光谱法表面活性剂分子在溶剂中缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度,小分子表面活性剂形成的胶束解聚,当浓度低于CMC,两亲性聚合物胶束的分解速率很低用凝胶渗透色谱(GPC)确认胶束是否形成测量CMC,两亲性聚合物的亲水、疏水链段:
无规、嵌段和接枝排列,非离子水溶性聚合物,作为亲水端PEG功能化的聚合物胶束可避免粒子被内皮网状系统(RES)吞噬,从而延长药物在体内的循环时间,作为药物载体,两嵌段和三嵌段聚合物胶束应用更广泛聚乙二醇(PEG),两亲聚合物胶束,星型胶束(亲水端长于疏水端)平头胶束(疏水端长于亲水端)水溶液中,可采取球形、棒状、层状、囊状等影响聚集态结构的因素,疏水链段的构象亲水链段之间的相互作用疏水链段与溶剂之间的界面能,共聚物结构聚合物溶液的浓度离子强度,聚合物胶束常用的制备方法,聚合物胶束常用的制备方法:
将两亲共聚物溶于共同溶剂(疏水、亲水部分均能溶于其中)中,再在搅拌下滴入选择性溶剂以形成胶束;
将选择性溶剂滴入共聚物良溶液中,诱发胶束形成,最后经透析除去良溶剂,也可直接将聚合物良溶液在选择性溶剂中透析;
一些具有特殊性质的共聚物还可通过改变外界条件,如温度、离子强度和pH值等方法诱导胶束形成。
载药聚合物胶束的制备,疏水作用,是药物增溶的主要动力两亲聚合物疏水链段的长度药物疏水性,胶束,疏水作用,载药聚合物胶束的制备,1.物理包埋法疏水作用及氢键,药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束
(1)透析法Step1.将两亲聚合物和药物溶解在与水互溶的有机溶剂中Step2.将溶液装入透析袋中用水透析
(2)共溶剂挥发法Step1.将两亲聚合物和药物溶解在与水互溶的有机溶剂中Step2.将此溶液滴加于水相中,溶剂挥发,获载药胶束,载药聚合物胶束的制备,1.物理包埋法疏水作用及氢键,药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束(3)水包油乳液法Step1.将两亲聚合物溶解于其良溶剂中Step2.将聚合物溶液于水相中乳化,良溶剂挥发,成空胶束溶液Step3.药物溶解在与水不互溶的有机溶剂中Step4.将药物溶液加入胶束水溶液,使有机溶剂逐渐挥发,载药聚合物胶束的制备,1.物理包埋法疏水作用及氢键,药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束(4)溶剂挥发法Step1.将两亲聚合物与药物共溶于易挥发有机溶剂中Step2.将有机溶剂挥发,成聚合物/药物膜Step3.通过剧烈搅拌,将膜重新分散于水相中适于批量生产,局限于亲水性强的两亲聚合物,载药聚合物胶束的制备,1.物理包埋法疏水作用及氢键,药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束(5)冻干法Step1.将两亲聚合物与药物共溶于可用于冻干的有机溶剂中Step2.将该溶液与水混合Step3.冻干适于批量生产,局限于能溶于该溶剂的聚合物和药物药物释放:
常通过扩散药物与疏水核的相容性氢键作用载药量,5.4.4水凝胶的制备,水凝胶:
能在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的聚合物,通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成三维网状结构。
凡是水溶性或亲水性的高分子,通过一定的化学交联或物理交联,都可以形成水凝胶。
这些高分子按其来源可分为天然和合成两大类。
天然的亲水性高分子包括多糖类(淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸,壳聚糖等)和多肽类(胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。
合成的亲水高分子包括醇、丙烯酸及其衍生物类(聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸,聚丙烯酰胺,聚N-聚代丙烯酰胺等)。
水凝胶的应用,水凝胶的应用,碧欧泉保湿水凝胶,水凝胶的特性,1、都是长链高聚物2、在生理环境中不溶于水3、生理条件下,水凝胶含水量在10%-98%之间4、智能水凝胶:
温度敏感,pH敏感,光敏性,电场敏感性,水凝胶制备方法,水溶性单体与交联剂共聚合水溶性聚合物交联,化学交联物理交联辐射交联,羟基交联氨基交联羧基交联,乙烯基交联热交联,水凝胶的制备,聚合前载药将水凝胶放入含药溶液水凝胶制备过程载药,温度、酸碱度、盐种类、离子强度超声波交联,羟基交联1,氨基交联1,氨基交联2,物理交联,物理交联:
通过高分子链之间的物理作用形成的水凝胶物理相互作用:
氢键,疏水作用,离子键相互作用优点:
避免使用交联剂,低毒或者无毒,易生物降解的优点,特别适用于生物医学,药学等领域。
缺点:
机械强度不够大。
辐射交联,辐射交联:
通过电子束照射,射线照射,使链状高分子聚合物交联,形成水凝胶的过程。
优点:
反应过程不需要添加引发剂、交联剂;
操作方便,一般在常温或低温反应;
反应过程通过调节辐射能量及强度,控制聚合物基材的形状和结构;
可以对材料表面进行处理,同时对产物进行辐射灭菌。
辐射对设备要求很高,使其广泛应用受限制。
5.4.4水凝胶的制备,水凝胶用于药物释放系统,5.4.5可降解聚合物药膜的制备,可降解聚合物药膜:
将药物和可生物降解聚合物复合在一起制成的膜材料。
组成:
1、可降解聚合物天然及其改性的聚合物,如壳聚糖,纤维素及其衍生物。
合成聚合物,如聚乳酸、聚酸酐、聚己内酯2、药物小分子如西药、大分子如蛋白质基体型,溶剂挥发法制备可降解聚合物药膜,Step1.将聚合物和药物分别用适当溶剂溶解Step2.两溶液均匀混合,脱泡,制成涂膜剂Step3.在某种基板上涂膜Step4.溶剂干燥,即得药膜与制备植入剂时的溶剂浇注法相似,5.4.6纤维给药制剂,普通电纺整体式纤维同轴电纺贮库式纤维,药物与聚合物/溶剂体系的相容性,载药纳米纤维形貌与结构聚合物载体的降解速度,含药纤维制备方法,影响因素,载药量的大小,5.5高分子生物功能膜及组件,人工肾示意图,血液渗析膜工作原理示意图,5.5高分子生物功能膜及组件,人工肺工作原理示意图,聚丙烯中空纤维微孔膜表面孔结构,人工肺又名氧合器或气体交换器,是一种代替人体肺脏排出二氧化碳、摄取氧气,进行气体交换的人工器官。
仅应用于心脏手术的体外循环,需和血泵配合称为人工心肺机。
5.5.1膜形态及构型,膜的基本形态种类,膜构型管状膜中空纤维膜平面分离膜,5.5.1膜形态及构型,多孔膜的分离特性示意图,0.1-10m1-100nm1nm0.1-10nm,生物医用高分子膜材料,膜的制备方法,溶剂蒸发相转化法浸没沉淀相转变法热诱导相转变法熔融拉伸法自组装法,5.5.2溶剂蒸发相转化法,相转变机理:
当高分子溶液中含有两种以上溶剂,并且良溶剂的沸点较低,非溶剂(溶胀剂)沸点较高时采用溶剂蒸发相转化法制膜。
在对溶液体系加热过程中,不断将沸点较低的溶解度较强的溶剂从溶液中蒸出,溶液中沸点较高的非溶剂浓度逐步提高,对高分子的溶解能力逐步下降,促使高分子溶液依次变成分子聚集体分散的双分散相液体和大分子胶体,完成相转变过程。
5.5.2溶剂蒸发相转化法,高分子溶剂的种类和聚合物与溶剂相互作用示意图,5.5.2溶剂蒸发相转化法,例:
硝酸纤维素分离膜的制备,硝酸纤维素,乙酸甲酯,注模,蒸出部分溶剂,蒸出成孔剂、非溶剂,聚合物溶胶,多孔型聚合物膜硝酸纤维素溶液后处理,流涎法制成平板型、原管型;
纺丝法制成中空纤维型,溶剂,非溶剂水、甘油乙醇、丁醇,水,2.94%,甘油1.11%硝酸纤维素2.76%,5.5.2溶剂蒸发相转化法例:
硝酸纤维素分离膜的制备,乙酸甲酯55.6%空隙率85%乙醇26.3%丁醇13.6%,形成分离膜体积,炣,聚合物溶液中各成分体积含量,5.5.3浸没沉淀相转化法,相转变机理:
浸没沉淀相转变法主要是通过在非溶剂中溶剂与非溶剂发生交换来实现溶液与溶胶相转变的方法。
具体做法是将聚合物溶液直接或经部分蒸发后放入某种非溶剂中,非溶剂分子与良溶剂发生交换,使原高分子溶液内的非溶剂比例上升,溶解度下降;
通过双分散相,逐步形成大分子溶胶。
5.5.3浸没沉淀相转化法,典型膜结构形态:
海绵孔结构、球粒状结构、双连续结构、大孔结构、胶乳状结构影响条件:
聚合物的选择、聚合物浓度、溶剂/非溶剂体系选择、制膜液组成、凝固浴组成,5.5.4自组装法,分子自组装的原理:
利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别,相互通过非共价作用形成具有特定排列顺序的分子聚合体。
分子自发地通过无数非共价键的弱相互作用力的协同作用是发生自组装的关键。
氢键、范德华力、静电力、疏水作用力、-堆积作用、阳离子-吸附作用等产生需要两个条件:
自组装的动力导向作用,在空间的尺寸和方向上达到分子重排要求,5.5.6自组装法,自组装膜的成膜机理:
通过固-液界面间的化学吸附,在基体上形成化学键连接的、取向排列的、紧密的二维有序单分子层,即纳米级的超薄膜。
活性分子的头基与基体之间的化学反应使活性分子占据基体表面上每个可以键接的位置,并通过分子间力使吸附分子紧密排列,形成二维有序的单分子膜。
如果活性分子的尾基也具有某种反应活性,则又可继续与别的物质反应,形成多层膜,即化学吸附多层膜,但同层内分子间的作用力仍然为范德华力。
5.5.4自组装法,蛋白分子自组装吸附自组装(静电吸附、化学吸附)简单裱糊组装,静电吸附自组装支撑层上的聚电解质沉积过程,5.5.4自组装法,静电吸附自组装成膜过程,炣,膨体聚四氟乙烯是一种惰性材料,由氟和碳元素组成,具有极稳定的理化性质和持久不变的张力。
目前的工作主要集中在对现有人工血管表面修饰与改性上,以达到血管植入的要求医用Ni-Ti形状记忆合金优良的物理化学特性以及血液和组织相容性使其在生物医用领域有着广泛的应用前景:
形状记忆效应,超弹性,耐磨性,耐蚀性。
表面正电荷以及Ni2+的析出仍然是限制其应用的主要问题之一,血管内支架研究意义,血管内支架的植入和人工血管替代治疗是治疗心血管疾病的重要方法表面修饰与改性多数支架由金属材料如:
不锈钢、钛、形状记忆合金(Ni-Ti合金)制成金属支架能够引起血栓形成、有害离子渗出等不良反应自组装技术对与血液接触的材料进行表面改性,提高血液和组织相容性,进一步研究材料与血液之间相互作用机理,镍元素有可能引起严重的细胞毒性及炎症反应,合金表面的正电性及高自由能也容易诱发血栓血液中的生物降解作用,肝素单层极易迅速的失去抗凝特性,镍钛形状记忆合金的抗凝血表面修饰,镍钛形状记忆合金(Ni-Ti合金):
镍元素:
严重的细胞毒性及炎症反应合金表面的正电性及高自由能:
诱发血栓共价连接方法修饰的肝素:
较强的化学作用力或较短的自由空间抗凝血性能降低肝素单层极易迅速的失去抗凝特性重氮树脂或多价金属阳离子代替传统的聚阳离子,通过静电吸引层层自组装的方法对血管内支架材料镍钛合金进行表面修饰和改性,用以提高其抗凝血性能及生物相容性,重氮树脂/海藻酸钠/肝素抗凝血涂层的制备,重氮树脂分子(PA)带正电荷,可以和负电解质物质以LBL法构筑涂层结构光化学活性在使涂层分子间形成稳定的共价连接,思考题,制备聚合物微球或微囊的方法有哪些?
聚酸酐药物植入剂可以通过哪些方法成型?
热敏药物的聚酸酐制剂需要采取何种方法成型?
通过自组装制备胶束的聚合物需具备何种特征?
水凝胶有何特征?
可以通过哪些方法制备?
如何制备高分子生物多孔膜?
用溶剂蒸发相转化法制备分离膜,其孔径和孔隙率的影响因素有哪些?
用作组织工程支架的材料有何要求?
组织工程支架的制备方法有哪些?
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