中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南版96Word文件下载.docx
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部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
4.其他检查:
心电图,超声心动图(必要时),胸片,腹部B超或CT(必要时)。
5.如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降,存在严重出血倾向时,则不建议行PICC插管。
二、诊断和分层
(一)诊断
1.FAB分型为AML-M3。
2.WHO2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。
3.t(15;
17)APL的诊断标准:
PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t(15;
q12)时可确诊。
4.变异型APL的诊断标准:
具有APL的临床特征、细胞形态学表现,细胞遗传学或分子生物学检测发现t(11;
17)(11q23;
q12)/PLZF-RARα、t(5;
17)(5q35;
q12)/NPM-RARα、t(11;
17)(q13;
q21)/NuMA-RARα、der(17)/STAT5b-RARα、t(17;
17)(q24;
q12)/PRKAR1A-RARα、t(4;
17)(q12;
q21)/FIP1L1-RARα、t(X;
17)(p11;
q21)/BCOR-RARα、t(2;
17)(q32;
q21)/OBFC2A-RARα、t(3;
17)(q26;
q21)/TBLR1-RARα、t(7;
17)(q11;
q21)/GTF2I-RARα、t(1;
17)(q42;
q21)/IRF2BP2-RARα、t(17;
17)(17q21;
q12)/STAT3-RARα[5,6,7]。
(二)预后分层
1.ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层[8]:
(1)低危:
WBC<
10×
109/L,PLT≥40×
109/L。
(2)中危:
109/L,PLT<
40×
(3)高危:
WBC≥10×
2.ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层[9]:
(2)高危:
三、治疗
(一)低(中)危APL患者的治疗
1.ATRA+砷剂治疗方案【首选】[10,11,12,13]:
流程见图1。
点击查看大图
图1
全反式维甲酸(ATRA)+砷剂治疗方案流程
(1)诱导治疗:
ATRA25mg·
m-2·
d-1同时联合三氧化二砷(简称亚砷酸)0.16mg·
kg-1·
d-1或复方黄黛片60mg·
d-1,直到完全缓解(CR),总计约1个月[治疗前WBC(4~10)×
109/L,予以羟基脲1.0g,每日3次,口服,应用天数按白细胞计数而定;
治疗前WBC<
4×
109/L,待治疗中WBC>
109/L时加羟基脲1.0g,每日3次,口服,应用天数按白细胞计数而定;
治疗中WBC>
109/L时,酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷(Ara-C)]。
(2)巩固治疗:
d-1×
2周,间歇2周,为1个疗程,共7个疗程。
亚砷酸0.16mg·
d-1或者复方黄黛片60mg·
4周,间歇4周,为1个疗程,共4个疗程。
总计约7个月。
(3)维持治疗(可用或不用):
流程见图2。
每3个月为1个周期。
第1个月:
2周,间歇2周;
第2个月和第3个月亚砷酸0.16mg·
2周,间歇2周。
完成3个周期,维持治疗期共计约9个月。
本文中亚砷酸均为静脉滴注。
复方黄黛片(主要含四硫化四砷的复方制剂)及ATRA均为口服。
2.ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】[14]:
流程见图3。
图3
全反式维甲酸(ATRA)+砷剂+其他化疗治疗方案流程
d-1联合亚砷酸0.16mg·
d-1,直到CR;
蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。
(2)巩固治疗(2~3个疗程):
可选方案:
①HA方案:
高三尖杉酯碱(HHT)2mg·
d-1,第1~7天;
Ara-C100mg·
d-1,第1~5天。
②MA方案:
米托蒽醌(MIT)6~8mg·
d-1,第1~3天;
③DA方案:
柔红霉素(DNR)40mg·
④IA方案:
去甲氧柔红霉素(IDA)8mg·
若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴,可加用IDA(8mg·
d-1,第1~3天)和Ara-C(1.0g/m2,每12h1次,第1~3天)。
必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
(3)维持治疗:
每3个月为1个周期,第1个月:
14d,间歇14d;
第2个月和第3个月:
14d,间歇14d。
完成8个周期,维持治疗期总计约2年。
3.ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】[2]:
d-1直到CR,DNR45mg·
d-1静脉注射或IDA8mg·
d-1静脉注射,第2、4、6天。
(2)巩固治疗(2个疗程):
14d+DNR(45mg·
d-1静脉注射)或IDA(8mg·
d-1静脉注射)×
3d,间歇28d,为1个疗程。
共2个疗程。
每3个月为1个周期:
d-1,第1~14天;
6-巯基嘌呤(6-MP)50~90mg·
d-1,第15~90天;
甲氨蝶呤(MTX)5~15mg/m2,每周1次,共11次。
共8个周期,维持治疗期总计约2年余。
(二)高危APL患者的治疗
1.ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗[10]:
DNR45mg·
d-1或IDA8mg·
d-1第1~3天。
(2)巩固治疗(3个疗程):
可选用以下方案:
HHT2mg·
MIT6~8mg·
IDA8mg·
2.ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗[2,15]:
d-1,第1~36天;
d-1,第9~36天;
IDA6~12mg·
d-1,静脉注射,第2、4、6、8天。
①ATRA25mg·
d-1,第1~28天+亚砷酸0.16mg·
d-1,第1~28天;
②ATRA25mg·
d-1,第1~7、15~21、29~35天+亚砷酸0.16mg·
d-1,第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。
(3)维持治疗(2年):
6-MP50~90mg·
MTX5~15mg/m2,每周1次,共11次。
(三)首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±
ATRA±
蒽环类化疗进行再次诱导治疗。
诱导缓解后必须进行鞘内注射,预防中枢神经系统白血病(CNSL)。
达再次缓解(细胞形态学)者进行PML-RARα融合基因检测,融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗(不适合移植者)6个疗程,融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植[1,2]。
四、疗效评价和监测
1.诱导阶段评估:
ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。
因此,骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常,而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。
CR标准同其他AML[16,17]。
2.微小残留病(MRD)监测:
建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平[18],治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估,持续监测2年。
上述融合基因持续阴性者继续维持治疗,融合基因阳性者4周内复查。
复查阴性者继续维持治疗,确实阳性者按复发处理。
流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR,因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。
五、支持及其他治疗
1.临床凝血功能障碍和出血症状严重者:
首选为原发病的治疗。
支持治疗如下:
输注单采血小板以维持PLT≥(30~50)×
109/L;
输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原>
1500mg/L及PT和APTT值接近正常。
每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。
如有纤溶异常,应快速给予ATRA。
如有器官大出血,可应用重组人凝血因子Ⅶa。
2.高白细胞APL患者的治疗:
不推荐白细胞分离术。
可给予水化及化疗药物。
3.APL分化综合征[19]:
临床表现为以下7个表现:
不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合2~3个者属于轻度分化综合征,符合4个或更多个者属于重度分化综合征。
分化综合征通常发生于初诊或复发患者,WBC>
109/L并持续增长者,应考虑停用ATRA或亚砷酸,或者减量,并密切关注体液容量负荷和肺功能状态,尽早使用地塞米松(10mg,静脉注射,每日2次)直至低氧血症解除。
4.砷剂不良反应监测:
治疗前进行心电图(评估有无QT间期延长)检查,外周血的肝功能和肾功能相关检查;
同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
5.CNSL的预防和治疗:
低中危APL患者,ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗;
高危APL或复发患者,因发生CNSL的风险增加,对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。
对于已诊断CNSL患者,按照CNSL常规鞘内方案执行。
6.APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。
7.对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。
8.肺功能损害:
治疗中应注意肺功能情况。
9.肾功能损害:
间断复查肾功能,防止肾功能损害的出现。
(执笔:
马军)
参加指南讨论的专家:
中国医学科学院血液学研究所、血液病医院(王建祥、秘营昌);
上海交通大学附属瑞金医院(沈志祥、李军民、赵维莅);
北京大学人民医院、北京大学血液病研究所(黄晓军、江滨、主鸿鹄);
哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军、邱林);
苏州大学附属第一医院(吴德沛);
浙江大学附属第一医院(金洁);
四川大学附属华西医院(刘霆);
福建医科大学附属协和医院(胡建达)
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