27-牙科用磷酸酸蚀剂产品注册技术审查指导原则(征求意见稿).docx
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牙科用磷酸酸蚀剂产品注册技术审查
指导原则
(征求意见稿)
本指导原则旨在指导注册申请人对牙科用磷酸酸蚀剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对牙科用磷酸酸蚀剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于在口内修复或正畸治疗时,利用酸蚀剂的腐蚀性对牙体表面进行处理的牙科用磷酸酸蚀剂。
根据《医疗器械分类目录》(国家食品药品监督管理总局公告2017第104号),牙科用磷酸酸蚀剂的管理类别为Ⅱ类,分类编码为17-09-03。
氢氟酸酸蚀剂、自酸蚀粘接剂不适用于本指导原则。
二、技术审查要点
(一)产品名称要求
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)和国家标准、行业标准中的通用名称要求,应由一个核心词和一般不超过三个特征词组成为基本原则,如牙科用磷酸酸蚀剂、磷酸酸蚀剂。
(二)产品的结构和组成
产品的主要组成成分通常为:
磷酸、水、增稠剂、着色剂等。
具体如下:
1.磷酸:
一般为正磷酸,常用的磷酸质量分数为30%~40%,也有其他质量分数比例如20%等。
2.水。
3.增稠剂:
一般为二氧化硅、黄原胶、聚乙二醇或丙三醇等物质。
不同产品的增稠剂不完全一致。
产品一般呈凝胶状,其粘度影响产品的流动性及在牙体上的附着力。
4.着色剂:
一般为钴蓝、靛蓝、亚甲基蓝等,目测观察颜色主要有蓝色、绿色。
增加着色剂便于观察产品在牙体上的涂布情况,及酸蚀后是否清洗干净。
(三)产品工作原理/作用机理
在口内修复或正畸治疗时,为了获得良好的粘接效果,除选用粘接剂外,对牙体表面的预处理也非常重要。
最常用的预处理是酸蚀处理,目前酸蚀处理技术主要分为全酸蚀和自酸蚀两种。
牙科用磷酸酸蚀剂属于全酸蚀处理剂。
牙齿主要包括牙釉质、牙本质、牙髓和牙骨质四部分。
牙釉质主要由约97%质量分数的无机矿物质(主要是羟基磷灰石)、2%的水和1%的微量有机质组成。
结构上牙釉质由釉柱和柱间质构成。
在口腔中,釉质表面通常呈现非极性,表面能较低,不利于粘接。
牙本质主要由约70%质量分数的无机矿物质(主要是羟基磷灰石)、18%的蛋白质、10%的水和1.5%的微量有机质组成。
结构上牙本质由小管及小管内的造牙本质细胞突起、管周及管间牙本质构成。
牙体预备时,由于车针的高速切割和挤压,牙本质表面易形成厚1~8μm玷污层,不利于牙本质的粘接[1-2]。
采用牙科用磷酸酸蚀剂对牙釉质表面进行酸蚀处理,可清除釉质表面的涎液沉积物、菌斑及其他附着物,使表面羟基磷灰石矿物质不均匀脱矿,形成凹凸不平的蜂窝状表面结构,见图1[1-5]。
这种结构不但增加了粘接的表面积,而且能够使粘接剂与釉质间形成微机械嵌合作用,产生牢固的结合力。
采用牙科用磷酸酸蚀剂对牙本质表面进行酸蚀处理,能有效去除玷污层,管周牙本质脱矿溶解,牙本质小管开口处管径增大,胶原纤维网暴露,见图2[2,6-7]。
这种结构能够使粘接剂与管间牙本质形成微机械粘结,且有利于粘接剂渗入牙本质小管内形成树脂突,从而增大粘接强度。
牙科用磷酸酸蚀剂的浓度、酸蚀时间、牙体的耐酸蚀性等因素均影响酸蚀效果。
通常来说,37%的磷酸酸蚀剂酸蚀时间为15~30s,酸蚀后用清水冲洗干净,以去除多余的酸及脱矿物质,再吹气15~30s,以去除多余的水分,再涂布预处理剂或粘接剂[2,8]。
需要注意的是,牙釉质表面吹干后一般呈现白垩色,对牙本质表面通常采用湿粘接技术,冲洗后牙本质表面应当保留一些水分,不宜过干,防止胶原纤维网因失去水分支撑而塌陷,粘接剂难以渗入,从而影响粘接强度[1,9]。
酸蚀
图1牙釉质表面酸蚀前后形态扫描电镜图
如图1所示,酸蚀前,正常的牙釉质表面致密;酸蚀后,表面不均匀脱矿,呈现蜂窝状结构。
酸蚀
图2牙本质表面酸蚀前后形态扫描电镜图
如图2所示,酸蚀前,牙本质有玷污层覆盖;酸蚀后,表面较粗糙,玷污层已被去除,部分牙本质小管开放,管间牙本质胶原纤维网充分暴露。
(四)注册单元划分的原则和实例
牙科用磷酸酸蚀剂注册单元原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。
例如:
产品主要化学成分不同,建议不作为同一注册单元申报。
(五)产品适用的相关标准
表1相关标准
标准编号
标准名称
GB/T191-2008
《包装储运图示标志》
GB/T9937.5-2008
《口腔词汇第五部分与测试有关的术语》
GB/T16886.1-2011
《医疗器械生物学评价第1部分:
风险管理过程中的评价与试验》
GB/T16886.5-2017
《医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验》
GB/T16886.10-2017
《医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与皮肤致敏试验》
YY0769-2009
《牙科用磷酸酸蚀剂》
YY/T0127.9-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法细胞毒性试验:
琼脂扩散法及滤膜扩散法》
YY/T0127.13-2018
《口腔医疗器械生物学评价第13部分:
口腔粘膜刺激试验》
YY/T0268-2008
《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元:
评价与试验》
YY/T0316-2016
《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
YY/T0466.1-2016
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分:
通用要求》
YY/T0519-2009
牙科材料与牙齿结构粘接的测试
YY/T0681.1-2018
《无菌医疗器械包装试验方法第1部分:
加速老化试验指南》
《中华人民共和国药典》2015年版
注:
本指导原则中标准适用最新版本,下同。
上述表1中所列标准包括了产品技术要求和其他相关材料中经常涉及到的标准,注册申请人应关注上述国家标准和行业标准的有效性。
(六)产品的适用范围/预期用途、禁忌症
1.适用范围:
用于口内修复或正畸治疗时,利用酸蚀剂的腐蚀性对牙体表面进行处理,以去除污染层、粗糙表面、提高其表面性能。
2.适用人群:
口内修复或正畸治疗时需进行酸蚀处理的患者。
3.预期使用环境:
在医疗机构使用。
4.禁忌症:
应明确产品中可能存在的禁忌症,至少包括已知对磷酸酸蚀剂成分过敏者。
(七)产品的主要风险
牙科用磷酸酸蚀剂应按照YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析,对产品生命周期全过程实施风险管理,审查要点应包括:
1.是否确定了风险管理的范围、规定和人员职责分工;
2.产品风险定性定量分析是否准确;
3.危害分析是否全面;
4.风险可接受准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度,是否有新的风险产生;
5.是否确定了风险反馈的规定及信息收集情况。
以下依据YY/T0316-2016附录E列举了牙科用磷酸酸蚀剂的主要危害举例(见表2)。
表2牙科磷酸酸蚀剂的主要危害举例
危害类型
可预见的事件序列
可能产生的危害
生物学危害和化学危害
生物污染
包装破损或使用时操作不规范造成生物污染
产品带菌,引起患者感染
环境污染
生产环境污染产品,如外来的粉尘、细菌、其他杂质等
引起患者感染
生物相容性
采用了不合格原辅材料;生产引入了外来物质
产生毒性或刺激
化学危害
未按照工艺要求配料
造成毒性危害
操作
危害
由不熟练/未经培训的人员使用
操作不熟练、操作失误;酸蚀时间过长/过短;冲洗时间过短;冲洗后表面过湿/过干
对皮肤、粘膜造成酸腐蚀;对牙髓神经造成刺激;酸蚀效果不好导致粘结强度不够
使用产品时未按照说明书中操作方法操作
错误操作
对皮肤及粘膜造成酸腐蚀;对牙髓神经造成刺激;粘结强度不够;引起患者感染
忽视说明书中禁忌症、警示信息等内容
患者在使用过程中出现过敏
引起不适用患者感染
信息
危害
不正确的标签
外部标记不全面、标记不正确或不能够清楚易认
错误使用;储存错误;
产品辨别错误
不正确的说明书
说明书上的注意事项、禁忌症不全
没有操作说明书或内容不全,如缺少详细的使用方法、必要的警告说明;使用前未检查产品包装状态
无法保证使用安全性
导致操作失误
对医疗器械寿命终止缺少适当的决定
没有标识产品有效期
超出有效期的产品被使用,或因材料老化产生而导致产品性能不符合要求
不适当的产品包装(产品污染和/或变性)
生产、运输、搬运和储存过程中导致包装破损;包装封口不严密;包装材料选择不适当
产品使用性能无法得到保证,或对接触的人皮肤及粘膜造成酸腐蚀
再次使用和/或不适当的再次使用
未说明产品配件(如有)使用方法;产品多次使用,未说明具体操作方法;未说明能否二次酸蚀,是否间隔时间
出现细菌感染、交叉感染、以及粘膜损伤等现象;酸蚀效果不好导致粘接强度不够
企业还应根据自身产品特点确定其他危害,可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、正确的标签标识、生产和检验控制、产品说明书等多项措施以降低风险至可接受水平。
(八)产品的研究要求
应至少包括以下几个方面。
1.原材料控制
明确生产过程中各种原料的使用情况及对原料(如磷酸、着色剂、增稠剂等)的纯度、级别、杂质、残留物等控制情况。
此外,对水质的要求也应关注。
各种原料的纯度、级别应与产品相适应并经过验证,保障产品的安全有效性。
原料应具有稳定的来源,以保证终产品的质量,建议明确其质控标准及检验方法。
2.产品性能研究
申报资料中应包括产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明,包括所有指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。
建议提交产品粘度或流动性、酸蚀作用时间等相关研究资料。
3.生物相容性的评价研究
生物相容性评价研究应按GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分:
风险管理过程中的评价与试验》以及YY/T0268-2008《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元:
评价与试验》规定的方法进行;研究资料应包括产品与人体接触的性质;实施或豁免生物学试验的理由和论证;对于现有数据或试验结果的评价(如有)。
作为功能成分的磷酸具有腐蚀性、刺激性,且产品pH值较小,根据GB/T 16886.10-2017,试验样品pH≤2,应认为是一种刺激物,不必进一步做刺激和致敏试验,但应考虑酸性是否为导致严重损伤的唯一因素。
若产品申请豁免生物学试验,应提供资料证明酸性是影响生物学评价的唯一因素;若无法证明或采用了新材料,建议去掉磷酸,其余成分按原比例、原工艺制作样品进行生物学试验。
4.产品有效期和包装研究
4.1应明确产品有效期,提供产品有效期的验证资料,应考虑温度,尤其是高温对产品有效期的影响。
结合临床实际使用情况,考虑开封后产品稳定性。
采用加速老化试验时,应考虑产品的热稳定性,选择的老化温度不宜过高。
4.2包装及包装完整性:
产品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器作为初包装。
应明确产品的包装形式并确保包装在宣称的运输储存条件下,在产品有效期内能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。
包装材料的选择应至少考虑以下因素:
包装材料的物理化学性能;包装材料与产品的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适合性;包装有效期。
其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。
5.其他研究
证明产品安全性、有效性的其他研究资料。
如产品临床使用时用到注射头、棉棒、小毛刷等其他部件,应考虑产品与这些部件的适宜性,说明对这些部件的要求。
产品一般以非无菌形式交付,则不需提交灭菌/消毒研究资料。
(九)产品技术要求的主要性能指标
本章给出牙科用磷酸酸蚀剂需要考虑的基本技术性能指标,企业可参考相应的标准,如YY0769-2009《牙科用磷酸酸蚀剂》,根据企业自身产品的技术特点和用途制定相应的性能指标。
如有不适用条款,应在研究资料中说明理由。
性能指标至少应包括以下几点:
1.外观
产品应具有明显的颜色,质地均匀,无杂质。
2.热稳定性
产品在(50±1)℃条件下放置24h,不能有颜色变化及分层、外溢现象。
3.磷酸含量
磷酸含量与生产企业标示值偏差不超过2%(质量分数)。
(十)同一注册单元内注册检验典型性产品的确定原则和实例
1.同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
2.注册检验代表产品,在产品组成成分相同的情况下,选取合适装量的产品作为典型产品进行检测。
3.若产品组成成分相同,磷酸质量分数存在较大差异,建议分别进行检测。
(十一)产品生产制造相关要求
1.生产工艺过程及过程控制点
注册申请人应当明确产品生产加工工艺,注明关键工序和特殊过程,并说明其过程控制点。
明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质(如残留单体、小分子残留物等)的控制情况(若适用)。
产品工艺举例说明:
配料称量→混合搅拌→过程检验→分装→包装→出厂检验→入库。
企业应明确产品关键工序和特殊过程,并对关键控制点进行说明。
如混合搅拌,应说明搅拌容器材质与产品的适应性,不宜采用易与酸发生反应的搅拌容器,说明搅拌工艺控制点,如搅拌转速控制、是否抽真空、环境温湿度、人员操作要求、检验方法、验收标准等。
注:
本说明仅为资料性说明,注册申请人可根据产品实际情况调整产品生产工艺、关键工序和特殊过程。
2.研制、生产场地情况概述
应结合场地平面图详细介绍研发、生产、检验、仓库场地情况。
有多个研制、生产场地,应介绍每个研制、生产场地的实际情况。
生产场地应与生产规模相适应。
生产场地的区域划分应与生产工艺流程相符合。
(十二)产品的临床评价要求
依据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》(国家药品监督管理局通告2018年第94号,下称《目录》)文件,牙科用磷酸酸蚀剂属于《目录》范围内的产品,可豁免临床试验。
依据《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号),注册申请时提交临床评价资料要求:
(1)提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的比对资料;
(2)提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明,对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。
提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。
若无法证明,则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等相关要求开展临床评价。
(十三)产品不良事件历史记录
申请人在风险分析时应关注同品种医疗器械产品的不良事件历史记录。
目前暂未收集到该产品的不良事件历史记录。
(十四)产品说明书和标签要求
产品说明书和标签要求的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)和相关标准的要求,同时还应注意以下几点(不限于此):
1.产品的主要结构组成,明确磷酸的含量,以质量分数表示;
2.推荐的贮存条件:
明确允许的贮存、运输温度的范围,是否需要避免低温或高温;
3.使用方法:
说明产品分别作用于牙釉质、牙本质的持续时间;是否允许二次酸蚀;酸蚀后的清洗方式、时间及需达到的湿润/干燥效果;说明是否需要进行护髓操作后再进行酸蚀,如酸蚀过程中牙龈、口腔黏膜的保护措施;产品多次使用,如何避免交叉污染;产品废弃后的处理方式等。
4.注意事项一般应有以下内容:
本品具有刺激性,可造成化学烧伤;避免接触牙龈、牙髓、皮肤、眼睛或附近牙齿;接近牙髓的牙本质慎用;如接触口腔粘膜,请用大量清水漱口;如被吞咽,请用大量清水漱口,并喝大量清水,就医治疗;如接触皮肤,请用肥皂和清水冲洗;如接触眼睛,立即用大量清水彻底冲洗并就医;如衣物沾染酸蚀剂,立即脱去;使用时请佩戴适当的保护手套。
5.禁忌症至少包括以下内容:
已知对磷酸酸蚀剂成分过敏者。
三、审查关注点
(一)关于产品结构组成
产品的结构组成中是否明确了磷酸的质量分数;是否包含增稠剂,以控制产品的流动性,在牙齿表面形成一定的附着力;是否包含着色剂,便于观察酸蚀区域及酸蚀后是否冲洗干净。
(二)关于产品生物相容性
由于磷酸本身既是功能成分,又有相应的腐蚀性、刺激性,很难通过成品的生物学试验来评价其生物相容性。
应关注除了磷酸以外的成分,是否有相应的资料或研究证明其生物相容性可接受。
(三)关于产品性能研究
产品的安全有效性主要取决于其技术性能是否达到了要求,因此应重点审查产品的性能要求是否执行了相关国家和行业标准,是否规定了合理的要求。
(四)关于产品说明书
因产品的临床意义主要在于后期提高粘接强度,酸蚀作用时间尤为重要。
酸蚀时间过短,不能够使牙体表面充分脱矿,暴露胶原纤维网;酸蚀时间过长,对牙面的损伤较大。
说明书中应详细告知用户其使用方法、禁忌症、注意事项等信息。
不同质量分数的磷酸酸蚀剂对应不同的作用时间;在牙釉质、牙本质上的作用时间应分别说明;说明产品酸蚀后的冲洗程度等。
四、参考文献
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人民卫生出版社,2018.
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西南交通大学,2018.
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619.
五、编制说明
(一)产品注册单元划分中,产品化学成分相同,磷酸质量分数不同,考虑到技术原理、结构组成、性能指标、适用范围基本相同,建议可作为同一注册单元的不同型号规格进行申报,但应分别进行检测并在说明书中针对不同型号规格分别描述其使用方法。
(二)关于粘度或流动性指标,建议提交相关研究资料,因考虑到该产品在临床应用上的关键点之一便是产品在牙体上的附着力及流动性,特别是若涂布在上颌牙体表面,因重力作用可能流动,需要产品具有一定的粘度以达到准确控制酸蚀范围的目的。
(三)关于重金属含量指标,若该产品对原料杂质及水质有控制,且考虑到临床用量小,产品仅接触牙釉质、牙本质,使用后即刻冲洗,故未要求检测重金属含量;关于pH值指标,考虑到磷酸为中强酸,产品中氢离子浓度主要与磷酸浓度相关,即磷酸浓度确定的情况下,pH值较为固定,因性能指标已要求了磷酸质量分数,故不再要求pH值。
(四)关于生物相容性评价,因难以通过成品的生物学试验来评价,且考虑到除了磷酸、水以外的成分含量低,临床用量小、作用时间短,用后即刻冲洗,若能够提供相应的资料证明磷酸以外的成分生物相容性可接受,建议可以豁免成品生物学试验。
在调研的过程中也了解到,某磷酸酸蚀剂产品去掉磷酸,其他成分按照原比例、原工艺制样,进行了生物学试验,结果表明样品无细胞毒性、未观察到皮肤致敏现象、口腔粘膜刺激指数小于1.0。
六、编制单位
该项指导原则课题编制任务由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心下达,牵头单位为四川省食品药品审查评价及安全监测中心,参与单位为广东省食品药品监督管理局审评认证中心和浙江省医疗器械审评中心。
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