有机合成化学反应之Mitsunobu 反应Word文档格式.docx
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4.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例…………………………………13
4.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例……………………………………13
4.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………14
4.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例………………………………………………14
5.Mitsunobu硫代反应…………………………………………………16
5.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例………………………………………………16
6.Mitsunobu卤代反应…………………………………………………18
6.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例……………………………………………18
7.其他手性翻转试剂…………………………………………………20
1.前言
1967年,OyoMitsunobu报导了在三苯膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。
当底物为仲醇的时候,与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。
经过多年的研究和发展,形成了一大类合成方法,我们称之为Mitsunobu反应。
这类反应被广泛应用在有机合成,特别是天然产物的合成中2。
2.醇的翻转
在Mitsunobu反应中,DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体(betaineintermediate),这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇,随后经过SN2取代,得到手性翻转的酯;
将得到的酯水解,其净结果是醇的构型翻转。
反应在很温和的条件下进行,通常反应温度是在0oC到室温,大部分基团都不会影响反应。
但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体(betaineintermediate)的pKa值(~13),否则亲核试剂的质子不能被中间体(betaineintermediate)夺取,反应不能进行。
低极性的溶剂有利于反应,通常用四氢呋喃,乙醚,二氯甲烷和甲苯作为溶剂,有时候乙酸乙酯,乙腈和DMF也用作溶剂。
最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下,只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-ol,而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。
1991年,EliLilly的化学家Martin和Dodge发现用p-硝基苯甲酸(PNBA)作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。
Buszek和Jeong据此合成了OctalatinA和B的前体5。
p-硝基苯甲酸(PNBA)还能有效地抑制副反应:
醇的消除6。
所以,在Mitsunobu反应中,通常使用p-硝基苯甲酸(PNBA)。
Tsunoda等发现,对于位阻较大的醇,TMAD(N,N,N’,N’-tetramethyl-azodicarboxamide)和三丁基膦的体系效果比较好7。
分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。
Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。
磺酸类化合物也能参与Mitsunobu反应,在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10。
2.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例
Inversionof(-)-menthol11
A250-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwithastirringbar,nitrogeninlet,rubberseptum,andthermometer.Theflaskischargedwith3.00gof(1R,2S,5R)-(−)-menthol(19.2mmol),12.9gof4-nitrobenzoicacid(77.2mmol),20.1goftriphenylphosphine(PPh3)(76.6mmol),and150mLoftetrahydrofuran.Theflaskisimmersedinanicebath,and12.1mLofdiethylazodicarboxylate(77mmol)isaddeddropwiseataratesuchthatthetemperatureofthereactionmixtureismaintainedbelow10°
C.Uponcompletionoftheaddition,theflaskisremovedfromtheicebathandthesolutionisallowedtostiratroomtemperatureovernight(14hr)andsubsequentlyat40°
Cfor3hr.Thereactionmixtureiscooledtoroomtemperature,dilutedwith150mLofether,andwashedtwicewith100mLportionsofsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.Theaqueouslayersarecombinedandback-extractedwith100mLofether.Thecombinedorganiclayersaredriedoversodiumsulfate.Excesssolventandothervolatilereactioncomponentsarecompletelyremovedunderreducedpressureinitiallyonarotaryevaporatorandthenunderhighvacuum(approximately0.2mmfor3hrat30°
C).Theresultingsemi-solidissuspendedin40mLofetherandthesuspensionisallowedtostandatroomtemperatureovernight.Themixtureisstirredwhile20mLofhexanesisslowlyadded.Theresultingwhitesolidisfilteredundervacuumandthefiltercakeiswashedwith200mLof50%(v/v)ether-hexanes.Thesolventisremovedfromthefiltrateonarotaryevaporatorunderreducedpressuretogiveayellowoilthatisdissolvedin10mLofmethylenechlorideanddilutedwith40mLof8%ether-hexanes.Thesolutionisappliedtoaflashchromatographycolumnandelutedwith8%ether-hexanestogive5.03g(85.6%)ofpurenitrobenzoateesterasawhitecrystallinesolid.
3.Mitsunobu醚化反应
在Mitsunobu反应中,羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代,结果是生成醚。
但通常只限于酚羟基和pKa<
13的羟基,否则反应不能进行。
如下面苯酚的葡糖苷化,两步收率达到55%12。
如果作为亲电试剂的羟基活性足够高,或反应生成稳定的环状产物,对于较低活性的羟基,Mitsunobu醚化反应也能进行13。
Tsunoda等发现TMAD能促进反应进行,从而得到较高的产率14。
3.1Mitsunobu法醚的合成方法示例
Asolutionofbenzylalcohol(0.200g,1.85mmol),4-hydroxybenzaldehyde(0.226g,1.85mmol),andPPh3(0.582g,2.22mmol)wasstirredindryTHF(20mL)at0°
Cunderanitrogenatmosphere.TothismixturewasaddeddropwiseDIAD(0.44mL,2.22mmol)overaperiodof5min,andthereactionwasmonitoredbyTLC.Aftercompletedisappearanceofstartingmaterial(1h),thesolventwasevaporatedunderreducedpressureandtheresultingoilpurifiedbyflashcolumnchromatography(hexane/AcOEt,8/2).Phenylether(0.297g,76%)wasfinallyobtainedasawhitepowderafterprecipitationfromCH2Cl2/petroleumether.15
4.Mitsunobu氨基取代反应
氨基化合物也可以作为Mitsunobu反应中的亲核试剂,取代羟基,生成取代的氨基化合物。
同样,参与反应的胺必须有足够的酸性(pKa<
13),能被PPh3/DEAD体系夺去质子。
酰胺,磺酰胺,亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。
Weinreb用这种方法,在经过连续两次的Mitsunobu反应后,合成了天然产物SarainA的主环16。
近年来,相继发展了一些用于Mitsunobu氨基取代反应的试剂,这些试剂在取代后,再脱去保护基而得到各种氨基化合物。
Hart和Campbell报导2-[(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl(TES)保护的Boc酰胺,在Mitsunobu氨基取代后,可以去保护生成Boc保护的胺或胺的盐酸盐17。
Fukuyama报导硝基苯磺酰胺类化合物在经过Mitsunobu氨基取代后,能方便地用苯硫酚脱去磺酰基,得到仲胺18。
Bach和Kather报导Fmoc保护的磺酰胺在Mitsunobu氨基取代后,能直接脱去Fmoc而得到磺酰胺19。
酰胺也能作为Mitsunobu氨基取代反应的底物。
比如下面的分子内氨基取代,得到氮杂环化合物20。
一个从Gabriel氨基合成衍生过来的合成伯胺的方法,在Mitsunobu氨基取代中用邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂,然后肼解,便得到手性翻转的伯胺21。
另一个合成伯胺的方法是在Mitsunobu反应中用叠氮取代羟基,然后还原,便能得到伯胺22。
由于叠氮酸使用不方便,一个替代方法是用diarylphosphorylazide(DPPA)作为叠氮基团的来源。
Taber和Decher通过这个方法得到了相应的叠氮化合物,产率还不错23。
Myers报导磺酰肼与α-羟基取代炔经过Mitsunobu氨基取代反应,生成的产物不稳定,马上分解为丙二烯化合物,这是一个制备丙二烯化合物的比较便捷的方法24。
有文献报道游离胺也可分子内关环。
4.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例
N-Bocp-toluenesulfonamide(88mg,0.322mmol)wasdissolvedindryTHF(3mL)andPPh3(168mg,0.645mmol)wasadded.Thesolutionwasstirredundernitrogenandthealcohol(0.215mmol)wasaddedfollowedbyDEAD(0.083mL,0.53mmol).Themixturewasstirredatroomtemperaturefor3h,concentratedinvacuoandtheresiduewaspurifiedbyflashcolumnchromatography(P:
E4:
1)togivetheproduct(62%).25
Thede-protectionwascarriedoutaccordingtotheusualprocedure.
4.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例
Toacooledsolution(-5oC)ofDIAD(7.9g,93mmol)inTHF(5mL)wasaddedthesubstitutedalchol(7.06g,18.7mmol)andPPh3(10.3g,39.1mmol).After15min,diphenylphosphorazidate(DPPA,12.86g,46.77mmol)wasaddedandthereactionmixturewasallowedtowarmtoroomtemperature.Afterstirringovernight,thesolventwasremovedinvacuotogiveayellowoil.Thecrudematerialwaspurifiedbyflashcolumnchromatograghy(2:
1,PE/Tol)togivethedesiredproduct(7.28g,91%)asacolorlessoil.26
Thede-protectionandhydrogenationwereroutineoperations.
4.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例
Toasolutionofsubstitutedproline(33.6g,0.1mol)andPPh3(31.5g,0.12mol)inTHF(200mL)wasdroppedasolutionofDEAD(18.8mL,0.12mmol)indryTHF(50mL)aticebath.Thereactionmixturewasallowedtowarmtostirred20oCfor2h.ThefiltratewasevaporatedandstirredwithEA(100mL),andtheproductwascollectedbyfiltration(20.66g,74%).Thesolventwasremovedunderreducedpressureandthecrudeoilwaspurifiedbycolumnchromatograghytoaffordthedesiredproduct(27.3g,86%).27
4.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例
Anoven-dried,500-mL,round-bottomedflaskequippedwithalargefootball-shapedTeflon-coatedmagneticstirringbarischargedwith15.7g(60.0mmol)oftriphenylphosphineunderanargonatmosphere.Theflaskissealedwitharubberseptumcontaininganeedleadaptertoanargon-filledballoon,and120mLofTHFisaddedviacannula.Thesolutioniscooledina−15°
Cbath,and9.02mL(57.5mmol)ofdiethylazodicarboxylateisaddedviasyringeover2min,followedimmediatelybytheadditionofasolutionof8.52g(50.0mmol)of3-(tert-butyldimethylsilyl)-2-propyn-1-olin18mLofTHFviacannulaover2min.Afteranadditional5min,asolutionof13.0g(60.0mmol)ofo-nitrobenzenesulfonylhydrazidein65mLofTHFisaddedtothereactionmixtureover5minviacannula.Theresultingorange-redsolutionisstirredat−15°
Cfor45min,afterwhichtimethecoldmixtureisallowedtowarmto23°
Candisheldatthattemperaturefor5hr.Duringthistime,theevolutionofdinitrogenisobserved.Thereactionmixtureispouredintoa2-Lseparatoryfunnelcontaining400mLofpentane,andtheresultingmixtureiswashedwithfour500-mLportionsofice-coldwater.Theorganiclayerisdriedoveranhydroussodiumsulfate,filtered,andconcentratedbyrotaryevaporationat0°
C.Theresidueispurifiedbyflashchromatographyusingashortcolumnof230-400meshsilicagel(60g,packeddryandelutedwithpentane.Thefractionscontainingtheproductareconcentratedbyrotaryevaporationat0°
Ctoafford5.38-5.39g(70%)of(tert-butyldimethylsilyl)alleneasacolorlessliquid.28
5.Mitsunobu硫代反应
活化的硫亲核试剂也能参与Mitsunobu反应,生成手性翻转的硫酯或硫醚。
Merck的Volante第一次报导了这种方法29。
芳香类硫醇化合物都有足够的活性参与这种反应。
Knutsen等报导了这种类型的应用30。
5.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例
Toasolutionof2-[(R)—N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-1-propanol(15g,85.6mmol)inTHF(200mL)wasadded2-mercaptobenzothiazole(14.3g,85.6mmol)andPPh3(24.7g,94.2mmol).Afterstirringfor0.25hasolutionofDEAD(14.8mL,94.2mmol)indryTHF(100mL)wasaddeddropwiseover0.5h.Thereactionmixturewasstirredfor1hat20oCandfiltered.ThefiltratewasevaporatedandstirredwithEA(100mL),andtheproductwascollectedbyfiltration(20.66g,74%).30
6.Mitsunobu卤代反应
在Mitsunobu反应中,用卤原子取代羟基生成卤代物也有报导,但其应用还不多见。
Falck等报导了通过Mitsunobu过程合成一系列的卤代烃,除了氟代的产率不高以外,氯代,溴代和碘代的产率都不错31。
Joulle等报导脯胺酸衍生物在经过Mitsunobu过程后得到手性翻转的碘代产物32。
反应首先是生成一个甲醚中间体,然后在三苯膦的作用下发生碘代,同时手性翻转。
6.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例
Toaflame-driedround-bottomedflaskeguippedwithamagneticstirbarandanadditionfunnelunderN2wasaddedN-Boc-trans-4-hydroxy-L-prolinemethylester(19.29g,0.079mol),triphenylphosphine(24.78g,0.094mol)andanhydrousTHF(2755mL).Thesolutionwascooledto0oC.Diethylazodicarboxylate(DEAD,14.9mL,0.094mol)inanhydrousTHF(
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