临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨资料下载.pdf
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FDA21CFRPart11为了适应电子计算机和信息技术的进步,美国1991年着手制定EDC相关法规;
1992年公布了征求意见稿,收到53条建议;
1994年发表了拟议中法规,进一步征求意见,收到49条意见;
1997年正式发布美国联邦法规21CFRPart11,对EDC在临床研究中应用的相关标准进行了规定。
FDA21CFRPart11对稽查痕迹要求必须有安全的、由计算机生成的、有时间标记的稽查痕迹,独立地记录操作者进入系统的日期和时间以及对电子记录的创建、修改或删除活动;
在存储时会生成一个记录文件,其保留时间与电子记录一样长,必要时可供检查和复制;
不能修改稽查痕迹;
保留稽查痕迹的原件获得对过的副本;
管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹;
稽查痕迹的建立应当是递增的,按时间顺序排列,不能用新的痕迹去改写原有的痕迹。
fromuid=10235我国我国GCP的规定的规定2003年“GCP”第五十三条规定:
数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告,所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案,以便对数据质量及试验实施进行检查。
用适当的程序保证数据库的保密性,应具有计算机数据库的维护和支持程序。
SFDA药审中心目前正在起草“临床试验数据管理指导意见”二、数据管理概念和过程二、数据管理概念和过程2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=10236数据管理的定义数据管理的定义为提高临床试验数据的质量保证其准确性和完整性而进行的所有业务。
为提高临床试验数据的质量保证其准确性和完整性而进行的所有业务。
从广义来讲从广义来讲数据管理的业务范围非常广泛,对其并没有一个明确的定义,而且,由于组织体制的不同,其作用及具体承担的业务也有所区别。
实际上数据管理的业务范围非常广泛,对其并没有一个明确的定义,而且,由于组织体制的不同,其作用及具体承担的业务也有所区别。
实际上数据管理的业务内容数据管理的业务内容计划准备计划准备参与制定临床试验方案、制作CRF以及CRF记载事项说明等参与制定临床试验方案、制作CRF以及CRF记载事项说明等试验实施试验实施数据采集、监查核对CRF、数据疑问解答等(监查员协助)数据采集、监查核对CRF、数据疑问解答等(监查员协助)试验结束试验结束数据盲态下核查、统计分析数据确认、配合稽查人员的工作数据盲态下核查、统计分析数据确认、配合稽查人员的工作使用计算机录入数据、编辑程序检查数据(逻辑检查)使用计算机录入数据、编辑程序检查数据(逻辑检查)数据管理数据管理2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=10237数据采集的分类数据采集的分类纸质数据采集1电子数据采集2临床试验数据采集的内容临床试验数据采集的内容受试者的人口学信息。
用药生命体征。
病史和诊断情况。
基线以及各访视点的疗效数据。
用药前后实验室检查数据。
试验过程中的合并用药。
不良事件。
依从性数据等。
fromuid=1023815纸质数据采集与管理模式纸质数据采集与管理模式纸纸CRFs临床研究者临床研究者数据管理员数据管理员数据录入数据录入疑问表疑问表/DCFs监查监查项目管理员项目管理员数据库数据库纸质数据管理流程举例纸质数据管理流程举例项目启动项目启动管理计划管理计划核查计划核查计划CRF注释注释录入程序录入程序核查程序核查程序数据录入数据录入疑问管理疑问管理临床试验中心临床试验中心质量检查质量检查数据关闭数据关闭管理报告管理报告数据审核数据审核数据锁定数据锁定锁定数据库锁定数据库2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=10239研究机构研究机构招募受试者,在源数据文档上记录检查数据招募受试者,在源数据文档上记录检查数据研究机构研究机构将源数据抄写至将源数据抄写至CRF上监查员验证源数据和上监查员验证源数据和CRF一致性后,将一致性后,将CRF转给数据部门转给数据部门在在研究机构研究机构的数据流程的数据流程在在申办方申办方/CRO的数据流程的数据流程申办方申办方/CRO录入第一遍数据录入第一遍数据(#1)申办方申办方/CRO录入第二遍数据录入第二遍数据(#2)“验证验证”申办方申办方/CRO进行逻辑核查进行逻辑核查申办方申办方/CRO产生疑问表并送至研究机构产生疑问表并送至研究机构研究机构研究机构回复疑问表回复疑问表申办方申办方/CRO根据疑问表修改数据库根据疑问表修改数据库2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=10231019电子数据采集电子数据采集(EDC)与管理模式与管理模式临床研究者数据库临床研究者数据库数据管理员数据管理员监查员监查员项目管理员项目管理员eCRF电子数据管理流程电子数据管理流程DMP数据库结构构建计划和修改构建eCRFeCRF变量的验证和修改逻辑核查计划和互动修订在eCRF中嵌套逻辑核查程序模拟数据逻辑核查程序验证和修改UAT真实数据验证和修改发布eCRF到运行环境研究机构管理方案和修订创建研究机构配置研究项目给相应的研究机构配置研究机构研究进度将正式eCRF发布给研究机构数据管理人员权限设置方案创建用户名设置用户权限开发环境下eCRF用户培训正式运行eCRF配置给用户正式数据临床研究者用eCRF采集数据eCRF嵌套的逻辑核查程序对数据进行校验对方案偏离、极端值、逻辑矛盾、缺失数据发出疑问解决疑问数据CRA进行原始文档校验修改数据,使之与原始文档一致数据软锁定研究者签字确认数据硬锁定数据导出、分析、报告2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102311研究机构研究机构招募受试者,进行检查后,将数据记录在原始文档招募受试者,进行检查后,将数据记录在原始文档研究机构研究机构录入数据至计算机中录入数据至计算机中在在研究机构研究机构的电子数据流程的电子数据流程申办方申办方/CRO核对电子数据和源数据核对电子数据和源数据申办方申办方/CRO浏览浏览CRF数据,并实时进行逻辑核查数据,并实时进行逻辑核查在在申办方申办方/CRO的电子数据流程的电子数据流程2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102312数据管理计划(数据管理计划(DMP)阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。
该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签署,做为该项目数据管理的依据。
核查与数据疑问核查与数据疑问数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答DQF的返回及处理2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102313数据疑问表数据疑问表DataQueryForms(DQF)CRF在申办方/CRO审核后,需要进一步数据核查与清理的记录表。
DQF提供了数据修改过程可追溯的痕迹。
数据疑问管理数据疑问管理数据疑问是由申办方/CRO生成,由研究机构解决。
正式授权的研究者才可回答疑问疑问表必须由研究者签字。
研究机构保留疑问表复印件。
疑问修改记录应保留在申办方临床试验档案中。
fromuid=102314数据的质量控制数据的质量控制Page27由数据管理员对最终数据的质量进行检查,并以书面形式确认数据的准确性,完成数据质量控制报告。
关键指标:
对数据库进行100%的复查,与病例报告表及疑问表进行核对,发现的所有错误将被更正。
非关键指标:
将随机抽样复查10%病例的全部数据,将数据库与病例报告表及疑问表进行核对,可接受的错误率为:
数值变量不超过0.2%;
文本变量不超过0.5%。
如错误率超标准,将进行100%核对。
注:
关键指标、非关键指标的定义,由研究者、申办方、数据管理员和统计师共同讨论决定。
盲态下的数据审核会议盲态下的数据审核会议盲态下数据审核定义盲态下数据审核定义指在完成数据核查、疑问解答结束,数据库关闭后直到揭盲前,在盲态下对数据库数据再次进行的审核与评判数据审核目的数据审核目的1.对双盲临床试验中的盲态执行情况进行审核2.讨论并决定统计分析人群(FAS、PPs、SS)3.对数据的整体质量做出评估4.讨论并定稿最终的统计分析计划5.决定是否锁定数据库与试验分组揭盲2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102315?
临床试验数据库是一个以临床研究的病例报告表为基础的电子数据贮存库,其主要特点是封闭的“关系型”数据库。
?
用MSAccess或SAS建立简单数据库。
用ORACLE关系型数据库为基础的临床数据库管理系统(CDMS),如:
Clintrial,ORACLEClinical。
以SQL关系型数据库为基础的CDMS,如MedidataRAVE,其特点是零客户端。
所有的数据库都应该依据FDACFR21第11条款的要求进行验证。
临床试验数据库临床试验数据库数据完整性与质量的数据完整性与质量的ALCOA准则准则可识别性(可识别性(Attributable)数据可被特定的受试者/研究者和特定的观测或记录所识别(密码、稽查痕迹和电子签名)易读性(易读性(Legible)数据容易被阅读和理解(报告、表格和列表)同期性(同期性(Contemporaneous)-数据在生成和观测时即被记录(时间点限制如实验室检查时间和数据生成至被记录时间)原始性(原始性(Original)数据第一时间被记录.(源数据和元数据)精确性(精确性(Accurate)数据是正确的(在计算,算法,分析,和导入导出过程中均是正确的)2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102316管理流程纸质数据采集电子数据采集管理流程纸质数据采集电子数据采集数据产生与采集(指临床上相应数据)数据产生与采集(指临床上相应数据)研究机构研究机构研究机构研究机构数据录入数据录入申办方申办方/CRO研究机构研究机构数据清理、核查数据清理、核查申办方申办方/CRO申办方申办方/CRO浏览数据及疑问管理浏览数据及疑问管理申办方申办方/CRO申办方申办方/CRO修改数据修改数据申办方申办方/CRO研究机构研究机构数据管理流程职责划分数据管理流程职责划分三、数据核查与常见疑问类型三、数据核查与常见疑问类型2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102317入组条件入组条件?
异常值与缺失值异常值与缺失值?
试验完成情况试验完成情况?
时间窗时间窗?
数据集如何数据集如何?
不良事件不良事件?
合并用药合并用药?
数据核查内容数据核查内容数据核查要点
(1)人口学资料中的年龄、体质指数(BMI)等需要通过其他指标计算,因此有可能存在计算错误的情况。
治疗前后生命体征数据发生变化,而且有临床意义的情况,需计入不良事件,因此在数据核查过程中如果发现生命体征发生变化且有临床意义,但无相应不良事件,则应发疑问询问原因或补充。
fromuid=102318数据核查要点
(2)病史资料包括既往病史、现病史、用药史等数据,在这些数据中疾病的转归与疾病的起止时间容易存在矛盾,例如病史中“目前仍存在”勾选“是”,但在仍然填写了结束日期的情况,此类逻辑错误需要发疑问进行修正。
数据核查要点(3)疗效指标中,有相当多的指标需要通过其他指标计算得到,因此当CRF填写值和数据管理人员计算的结果不同的时候,需要发疑问修正,或进行解释。
由于相当多的疗效指标属于主观评价指标,指标间的关系相对比较复杂,因此有些指标的值如何与其他指标相违背或者存在异常,则需要发疑问进行核实确认。
fromuid=102319数据核查要点(4)实验室检查指标通常需要进行临床意义判断,在数据核查过程中会根据正常值范围比较实验室检测值,对于偏离正常值范围的实验室检测值,需要发送疑问对实验室检查值和临床意义判断进行确认。
用药前后实验室检查前后变化且有临床意义的情况,需要记入不良事件,如果不良事件中无相应记录,应发疑问确认或说明原因。
数据核查要点(5)对于合并合并记录不详细影响编码或现病史中没有记入合并合并药的情况,需要发送疑问进行核实或确认。
合并用药“是否仍继续使用”和停药日期也常出现矛盾,即逻辑错误,如是否继续使用勾选“是”,但仍填写停药日期,等情况需要发疑问修正。
合并用药的用药和停药日期有可能有填写错误或者用/停药时间和访视时间的先后顺序或时间间隔存在矛盾,因此需要发疑问核实或进行说明。
fromuid=102320数据核查要点(6)对于不良事件名称记录不详细的情况通常需要发疑问进行补充。
不良事件与药物关系的判断,是评价药物安全性的重点,因此对于与研究药物相关的不良事件常需要发疑问确认。
数据核查要点(7)依从性资料中,对于服药数量、服药数量过多或过少的情况,往往需要发疑问进行确认。
而CRF填写的服药量与通过发药和归还药量算得的服药量出现矛盾的情况,或者CRF填写的依从性与计算得到的依从性存在不同的情况,都需要发疑问进行确认。
fromuid=102321数据核查要点(8)时间和日期数据中,访视间隔与超出方案规定的访视窗或者各访视点时间顺序错误的情况,需要发疑问修正或解释原因。
数据核查要点(9)试验完成页中,有时存在完成试验的病例仍填写了试验中止原因或填写中止日期等情况,此类逻辑错误需要通过疑问进行修正。
而确实是试验中止或脱落的病例即存在相关记录不完整的情况,例如病例因不良事件退出,但不良事件表中无相应的记录,或者因其他原因脱落但没有详细说明原因的情况,通常需要发疑问补充。
fromuid=102322数据疑问提问方式()第一类是要求补充数据的提问对数据进行补充的提问方式一般比较简单,对于一般的缺失数据,常用的提问方式为“xx指标缺失,请补充”,而在合并用药和不良事件数据中存在信息不完整的情况,如“不良事件:
XXXX,为方便编码,请进一步详细描述”。
第二类是对数据进行检查或确认的提问极端值的提问方式通常为“xx值为xx,请确认”;
计算错误和逻辑错误通常还要包含相关的数据,例如“出生日期填写为xxxx年xx月xx日,CRF年龄填写为xx岁,程序计算年龄为xx岁,请确认”;
实验室检查数据进行确认时最好给出正常值范围,如“肌酐测量值填写为xxmg/dl,临床意义填写为正常,正常值为0.5-1.5mg/dl,请确认测定值或临床意义判断”数据疑问提问方式()2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102323数据疑问常见类型构成数据疑问常见类型构成人口学资料1.39%生命体征2.67%疗效指标10.13%实验室检查35.67%合并用药9.06%不良事件3.93%依从性4.49%病史和诊断4.45%其他4.82%CRF缺页1.10%违背方案2.89%时间和日期15.16%完成情况4.25%某项调查研究分析结果提示临床试验数据管理中最主要的疑问来源是实验室检查某项调查研究分析结果提示临床试验数据管理中最主要的疑问来源是实验室检查(35.67%)、时间和日期数据、时间和日期数据(15.16%)、疗效指标、疗效指标(10.13%)等等四、盲态下的数据审核四、盲态下的数据审核2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102324盲态审核是指最后一份病历报告表输入数据库以后,所有数据疑问清理完毕,直到第一次揭盲之前,对数据库数据进行再次的审核与评价。
参加盲态审核会议人员,由本试验的主要研究者(PI)、申办者、监查员、数据管理员和生物统计专业人组成。
会议时机与参会人员会议时机与参会人员1.对双盲临床试验过程中的盲态进行审核。
2.对数据中存在的需讨论的问题做出决定,重点在分析并决定统计分析人群。
3.对数据的整体质量做出评估。
4.讨论并定稿统计分析计划。
5.决定是否锁定数据并揭盲,并具体执行揭盲。
会议的目的与任务会议的目的与任务2012年药物研发与评价培训资料汇总帖http:
fromuid=102325数据管理员应准备一份数据管理报告,内容至少应包括:
数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况(含脱落受试者清单)、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题(入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等)会议准备工作
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- 关 键 词:
- 临床试验 数据管理 数据 审核 姚晨