新药临床试验中的桥接试验资料下载.pdf
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10092501(2008)03030906很多药品具有种族敏感性(ethnicsensitivity),其代谢动力学和药效学在不同人种间往往表现出不同的特征。
在原地域(originalregion)批准上市的药品,若希望在新地域(newregion)也获得审批上市,则必须阐明药品在种族之间的差异,以及这种差异对药品的安全性和有效性的影响。
为此,制药企业需要在新地域重新进行I期临床试验,获得新的临床试验资料,以便通过新地域药品行政管理部门的审批。
虽然,这样可以获得与新地域人群有关的最直接的临床试验资料,但是,这种重复试验不仅浪费了大量的资源,而且延迟了2OO71026收稿2008-0228修回辛卫权男,硕士研究生,研究方向:
新药临床试验统计方法。
Tel:
02586862744E-mail:
xinwql19163com陈峰通讯作者,男,教授,博导,研究方向:
医学现场研究中的统计理论与方法。
02586862754E-mail:
Drchenfeng163com中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN34_I2O6,R【ssNl00925oIEmail:
ccpt9621eneom2008Mar;
13(3):
309314新药惠及患者的时间。
1998年ICH出台的E5指南“接受国外临床资料应考虑的种族问题”中提出了桥接试验(bridgestudy)的概念,指出,新药在原地域已经通过审批以后,如果要推广到新地域,则可以利用原地域的临床试验已有的信息(foreigndata),而按需在新地域进行小规模的附加试验研究,通过这些试验研究说明该药品对新地域人群具有同样的安全性、有效性,即可有效地、快速地将原地域的药品外推到新地域。
本文介绍桥接试验的相关概念,和在亚洲实施的现况,通过实例阐明桥接策略,以及实施中应考虑的问题。
1桥接试验的概念桥接试验,是指在新地域进行的附加试验,以提供与新地域人群有关的药动学或有效性、安全性、适宜剂量以及给药方案的信息,允许将原地域的临床数据外推到新地域,这样的研究可能包括附加的药效学研究。
可见,桥接试验是一个概念,是为说明原地域上市的药品能否在新地域上市所进行的一系列试验,不是指某一个具体的试验。
11种族敏感性评估一项药品可否在新地域上市,要根据所收集到的桥接临床数据包中的内容,是否已经符合以下三个问题:
资料是否符合新地域法规要求?
原地域资料至新地域的外推性(extrapolation)是否合理?
需要附加做哪些试验便可接受原地域数据7ICH在E5中,将种族上的差异分为内在的(基于遗传学或生理学的差异)和外在的(基于文化或环境特征的差异)。
按照药代种族差异的特点,将药品分类为种族敏感和不敏感两种类型。
在ICHE5文件中推荐了具有药代维普资讯http:
/310种族差异的药品可能包括1O项参考特征。
但最后仍要整体考虑这些因素所造成的差异对临床会有多大的影响,来决定外地的数据能否被接受。
12桥接研究的类型桥接研究的类型,取决于新地域和原地域之间药品对种族的敏感性、药品的分类、外因性种族因素和种族差异。
根据药品表1按照种族敏感性对桥接试验分类表ChinJClinPharmacolTher20o8Mar;
13(3对种族的敏感性,判定是否有必要进行本地临床试验,若有必要,则须看是哪种类型。
一项桥接试验可能是I期的药效试验或药代动力学试验(PKPD),也可能是IIIII期的随机对照的临床试验(randomclinicaltrial,RCT)。
桥接试验的类型可见表1。
因此,桥接试验的类型可以分为:
无需进行桥接试验(仅仅考虑内因影响);
使用药理学终点的研究(考虑内因和可能的外因的影响);
完全随机化对照的临床试验(同时考虑内因和外因的影响)。
具体来说,若药效学显示有地域差异,则有必要进行采用临床终点的随机对照试验。
13桥接策略原地域临床试验资料能否外推到新地域,以作为申请上市的依据,通常需进行桥接试验,实施和运用的过程称为桥接策略_5。
运用桥接策略,可以考虑在新地域用较少例数的患者进行PK对照研究或随机对照的临床试验,实现新地域和原地域临床资料的整合。
对于药理学临床终点的桥接试验,通过评价新地域的PK数据与原地域的PK数据的相似性,可以确定针对新地域人群的相应剂量。
但是,仅凭不同种族之间的PK数据相似性,尚不能说明是否可以桥接J。
期有效性随机对照临床试验,通常是在新地域进行的,桥接研究必须和原地域在以下两方面保持一致:
(1)在随机化平行对照的剂量一反应研究中,要求治疗组至少有三种不同剂量,保证充分的治疗谱,说明量效关系;
(2)而且,设立同步的对照组,说明最小剂量组与对照组相比较,是否具有统计学意义和临床意义。
纵览日本1999年至2005年新药申请中成功使用桥接试验的41项药品,使用桥接策略可分四种模式。
第一种模式:
以健康受试者为对象的,独立的PK研究和剂量一反应的临床试验;
第二种模式:
以健康受试者和患者为对象的,独立的PK研究和II期剂量一反应的临床试验;
第三种模式:
不进行独立的PK研究,而在临床试验中包含PK研究;
第四种模式:
进行独立的PK研究,而且在临床试验中也包含PK研究。
进行II期临床试验时,通常有两类试验,一种是阳性药品对照试验,验证试验药品是否非劣效于标准治疗药品,另一种是进行双盲、安慰剂对照试验,验证试验药品的优效性或剂量一反应关系。
2桥接试验的应用佐米曲普坦片在日本的桥接试验在日本通过的治疗头痛的曲坦类药品中,共有5项是进行桥接研究,通过管理部门的审批_9。
本文介绍佐米曲普坦片(zolmitriptan,商品名:
Zomig)的桥接试验。
Zolmitriptan是由一种新改进的选择性5一羟色胺受体激动药,最初是由英国捷利康(Zeneca)研制,1997年在英国首次上市,1998年3月在美国上市。
2001年3月13日在日本提出申请,2001年6月20日通过日本管理部门审批。
Zolmitriptan在日本的桥接试验共包含3个临床试验,即:
(1)I期的单剂量和重复剂量的PK研究,
(2)25mg剂量的生物等效性研究,(3)II期剂量一反应试验的比较,属于第一种模式。
各组剂量的设置和头痛缓解率如图1所示。
在起初的剂量探索性研究中,采取递增剂量研究。
在欧洲的单剂量研究包含了安慰剂(placebo,P)、1、3、6、12、25、50mg,而在日本则包含了P、1、25、5、10mg,发现25mg是剂量一反应曲线的“肩区”,提示25mg可能是兼顾有效性和安全性的优选剂量;
并且,在两个地域都进行了重复剂量维普资讯http:
/中国临床药理学与治疗学2008Mar;
13(3的研究。
在欧洲的重复剂量的PK研究包含了P、5、10mg,而在日本则包含了P、25、5、10mg。
以上研究分别在两个地域进行,为比较两个地域的同剂量PK提供了较好的参考依据。
I期II期(剂量反应研究)日本临床试验国外临床试验l单剂量l25,510m曲ll单剂量l,3,6,12,25,50rag)ll重复剂量(P05,5,10rag)Il重复剂量5,10rag)lPK研究(25mg)图1Zolmitriotan在日本的桥接试验I期PK的生物等效性的比较采用开放的(open1abe1)、平行组研究,日本人和欧洲人的样本含量均取3O例,男女各半,年龄在2045岁之间。
同时服用25mg剂量,于15h后,取血样,测定Zolmitriptan血药浓度和主要代谢产物183C91作为主要的临床终点指标。
根据以往研究经验,若欧洲人群与日本人群差异小于50,则可以认为这种差异无临床意义,即如果AUC的最IJZ乘几何均值(geometricleastsquaremean)比值落在预先定义的界限(O67,150)内,则可认为日本人群与欧洲人群具有等效性。
结果,日本人组平均AUC=250ngmLh,欧洲人组平均AUC=212ngmLh,比值及其90的可信区间为:
118(101138);
日本人组平均C=523nInL,欧洲人组平均C一=436ngmL,比值及其90的可信区间为:
120(102140)。
日本人组和欧洲人组平均代谢产物183C91浓度的比值及其90可信区间分别为:
115(104,127)和118(105,132)。
因此,认为日本人组和欧洲人组具有生物等效性。
并确定剂量为25mg时,日本和欧洲健康受试者的药代动力学参数具有相似性。
II期临床试验是在日本进行的小规模的多中心、随机、双盲、多剂量、安慰剂平行对照的试验,311主要临床终点是2h后头痛的缓解率。
参照欧洲的II期临床试验,选择了P、1、25、5mg4个剂量组,受试者按等概率分配到各试验组。
共289名1864岁的患者被随机分配到4个试验组,有58名受试者因没有服药被剔除,故实际参与试验的病例数为231。
在这231例中有2例因不恰当的知情同意、不符合人组或排除标准、严重违背试验方案等,未被包含在全分析集(fullanalysisset,FAS)中。
所有终点指标的剂量反应关系用Coehran-Annitage趋势性检验(单侧5水准),25mg与安慰剂的2h后头痛的缓解率比较直接用(2检验(双侧5水准)。
研究结果发现:
对所研究的符合方案集(perprotocol,PP)的202人,P、1、25、5mg4个剂量组的缓解率及其95C1分别为:
375(239527)、533(379683)、556(414691)、654(50978O),CoehranAnnitage趋势检验:
P=0003。
而对全分析集229人,3个剂量组和安慰剂组的缓解率分别是52、542、667、345。
同时还发现,25mg剂量组与安慰剂组的缓解率比较,符合方案集(P=0068,而全分析集P=0032。
然后,按照排除标准选择合适的桥接分析数据集。
纳入191名Et本患者和751名欧洲患者,将西方的已经完成的II期临床试验看做以往的研究,直接对两个地域的II期临床试验进行比较。
在估计日本人群2h后的头痛缓解率时,调整了人口学特征(年龄、性别、病程等)。
一种方法是在将剂量视作哑变量,进行logistic回归分析,结果显示:
1mg剂量组与安慰剂组比较差异无统计学意义(P=0102),而25nag、5mg剂量组与安慰剂组比较均有统计学差异(P分别为0017和0001);
而欧洲人群,三种剂量与安慰剂比较,均显示有统计学差异。
另一种方法是将剂量视作连续性变量,进行logistic回归分析结果显示,日本人与欧洲人的剂量反应曲线具有明显的相似性。
对于Et本人,安慰剂和三种剂量的模型估计的缓解率分别为343、452、575、662,而对欧洲人,模型估计的缓解率分别为399、496、612、717,如图2所示。
可见,日本人群和西方人群的剂量反应曲线具有明显的相似性,而且这些结果亦在次要临床终点中得以佐维普资讯http:
/312证。
i卜琏懊硝0102550剂量水平(mg)图2剂量为分类变量的Loge模型估计2h头痛反应缓解率(s)安全性方面,在24h内Zolmitriptan所有剂量复发率都比安慰剂要低,安慰剂和3种剂量的复发率分别是41、16、13和17;
欧洲人的复发率分别是46、36、37和32,均显示3种剂量组的复发率低于安慰剂组。
日本人的不良事件发生率是24,而欧洲人为39,均未发现有较严重的不良事件。
综上所述,Zolmitriptan治疗头痛的有效性和安全性,在13本人群与欧洲人群中具有相似性,并做为桥接分析报告提交管理当局,建议将国外的III期临床数据直接外推至13本,获得批准上市。
其实,起初13本进行的剂量一反应研究并没有作为桥接研究,当ICHE5出台以后,申请者调整了设计方案,设立对照组与国外剂量一反应研究相比较引。
3亚洲桥接试验现况亚洲的桥接试验始于日本,1999年1月一2005年4月的278项新药申请中,有41项(占1478)在成功桥接试验下通过审批。
在这41项新药申请中,都引用了国外的I临床研究数据,平均审批时间比同类药品缩短了24个月,积累了丰富的桥接试验经验。
日本的第一例桥接试验的药品是美国辉瑞公司(Pfizer)研发的SildenafilCitrate,该药于1998年3月在美国上市,同年夏季辉瑞公司在日本进行桥接试验,于1999年在日本获得审批。
目前,除日本以外,亚洲的诸多国家和地区尚未加入ICH成员国之中。
然而,ICHE5关于接受chinJC1inPhammcolrn1er2o08Mar;
13(3国外临床试验资料、减少重复试验的桥接理念,已经引起了广泛的关注。
由台湾地区行政卫生署倡议,第17次亚太经合工业科技工作小组会议于1999年8月率先提出此议题。
2000年召开的APEC国际研讨会,探讨种群因素对药品安全I生及有效性的影响。
同时,对亚太地区执行桥接试验之现况、国际间药品相互认证及达成国际信息交换及技术性数据标准化发展趋势等议题进行讨论。
以后每年召开国际研讨会议,起初的议题是商讨关于桥接试验的指导原则和相关疑问的解答。
从APEC2003年开始,将议题从“桥接研究”拓宽到“管理法规间的交流”,即在亚太地区执行ICH指导原则,与西方发达国家的管理规范接轨。
台湾地区在2000年12月的公告中,将本地域的临床试验修订为“桥接性试验”,并自2001年1月1日起实施。
在申请新药审批时,除了依现行规定提交数据外,应另提交桥接性试验计划书或报告书送审,或提交药品完整临床数据,其中应包含亚洲人种资料,以及申请桥接试验评估的分析报告。
2004年起,台湾地区行政卫生署规定新药上市至少要做40例本地的临床试验。
从2001年1月1日起至2006年12月31日,共申请267件,完成234件,历年本地试验的平均免除率为624。
韩国已有5年多经验,韩国卫生部和韩国食物和药品管理局(VDA)在2002年修订其GCP时,明确提出,可以在新药审批时接受或部分接受国外的I临床数据,以适当的桥接数据作为审批的依据,并规定桥接试验的数据必须是来自于国内外的本国人种的数据。
另外,除了珍稀或延长寿命的药品,必须包括国外和国内的I临床试验的结果。
其它东南亚国家,如泰国亦在2002年提出进行桥接性试验审核,新加坡、马来西亚、菲律宾等国,亦皆表示出兴趣与关注。
4桥接试验中的统计学评价方法桥接试验必须建立在科学论证的基础上,在策划和评价桥接试验时,必须进行桥接试验评估(bridgingiustification)。
但桥接试验的评估并不是借助国外的I临床数据来验证总体治疗的有效性,而是说明新地域进行的小规模试验与原地域的研究具有相似性,从而实现将原地域的临床数据外推到新地域的目的。
根据对ICHE5中相似性的柏加mO维普资讯http:
/中国临床药理学与治疗学2O08Mar;
13(3理解的不同,出现了诸多桥接试验评价的方法。
主要有:
(1)桥接试验的必要性的评价。
计算再现性或重现性概率(reproducibilitygeneralizability),进行种族敏感性的度量,以划分桥接试验的类型n。
(2)相似性评价。
以药理学终点为研究指标,评价不同种族的PK数据的相似性,通常使用图形法和模型法。
图形法是研究两个种族资料分布的差异,可采用重叠系数(overlappingcoefficient)考察分布的相似性_l,而模型法则是借鉴FDA群体等效性思路,用KullbackLeibler距离度量PK数据的差异性。
(3)等效性非劣效性评价。
在IIIII期随机对照试验研究中,以l临床终点为研究指标,借用疗效等效性乍劣效性试验的思想和贝叶斯方法进行桥接试验。
主要有,等效性非劣效性检验l、群体相似性检验(populationsimilarity)n、一致性检验(consistencyamongstudies)163以及贝叶斯方法(Bayesianapproach)-引。
虽然以上评价方法是基于对相似性的不同理解而进行,但都同时利用了原地域和新地域的临床试验数据。
因此,桥接试验的相关研究其实是组间的比较性研究。
2003年APEC关于评价桥接试验的研讨会上提出多中心临床试验的思路和多中心临床试验的桥接策略:
(1)成组序贯设计_l。
在药品研发中进行同步研究,将桥接研究看做整个试验的亚组研究,在新地域招募一定量的患者作为一个组,桥接研究应按原地域方案进行。
(2)加权折中方案。
即基于传统的加权z检验方法加。
将一项完整的试验视作两阶段研究,包括以往试验和桥接试验,这样z值可表示为两个独立试验z值之和。
因两个地域条件不同,故必须对z值重新调整或进行加权,以获得可靠的结果。
(3)多中心层次模型。
通过适当的观察数据,获得先验信息和诱导先验,在实现不同地域数据的整合时,并赋予先验信息和新地域数据一定的权重,调整新地域的样本含量。
313而不是指某一个具体的试验。
桥接试验是指利用原地域的l临床试验已有的信息(foreigndata),按需在新地域进行的相关的一系列小规模的附加试验,通过这些试验说明该药品对新地域人群具有同样的安全性、有效性,从而有效地、快速地将原地域的药品外推到新地域。
桥接策略应该包含在企业的全球研发计划之中,如,若种族敏感性是值得关注的,则建议制药企业和药品管理部门共同讨论,将其纳入研究设计方案,在原地域的I、II、III期l临床试验中加以考虑。
这样,将来在新地域申请新药注册时,所需要的附加试验工作量就会减少,从而缩短在新地域的上市时间。
试验设计的作用不可忽视。
在桥接策略的实施中,试验设计是非常重要的,尤其是剂量反应关系研究中,剂量组的设置,是否设置安慰剂组,以及如何选择恰当的阳性对照,是研究设计的关键。
国际上已进行的桥接试验并非都是成功的。
在日本也有一些使用桥接策略但未获审批的药品,究其原因,除种族差异外,主要是缺乏对剂量的正确认知,不合理的设计和剂量设置。
我国早Et接受并实施桥接试验意义重大而深远。
我国对进口药品的注册有专门要求,虽然没有提及“桥接”,但事实上已经包含了部分桥接的理念,原地域的药理和毒理学研究资料也可以作为直接申请上市的资料之一。
希望通过学术界的讨论,推动我国进口药品的注册早日实施桥接策略,使得确有疗效且安全的药品及时进入我国,为国内的患者提供服务。
同时,增加我国临床试验单位参加全球研发的机会,在管理规范上与发达国家合作互动,加强交流,形成
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