国际重组蛋白药物市场和研发趋势的分析资料下载.pdf
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本文以美国和欧洲重组蛋白药物市场为主,采用市场细分的方法,从重组蛋白药物种类的销售额入手,分析了市场及研发趋势,将对我们判断市场走向、提供创新思维和制定创新战略有实际的参考价值。
关键词重组药物;
市场;
研发趋势中图分类号V(-/R.WV(21WX(+,文献标识码$!
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),-./0123/14/5167884通称重组药物仿制药)94,3:
,后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。
鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。
专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。
我们以在美国和(或)欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药物),计有;
7个,包括2个“重磅炸弹”,后者788。
目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理地改变重组药物结构和给药途径的多样化。
尽管重组药物发展面临着种种挑战,但我们认为该市场会持续发展,并在7878年前后到达峰值,那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。
剩下短短的十几年也许是我们发展重组药物的最后和最佳机会。
2上市重组药物的销售情况分析我们借用经济学市场细分的方法,从重组药物不同种类的销售入手,比分析适应证的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。
根据其功能和性质,可将重组药物分为;
类24种。
促红细胞生成素?
/ABC最为畅销,近年的销售额近2;
8亿美元;
融合蛋白DEF0的销售增长最快,788年的销售额是7882年的G1H倍,达H41亿美元。
(注:
后文中药物商品名后的括号中为制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称)212多肽类激素药人胰岛素,适应证为糖尿病。
2I;
7年第一个重组人胰岛素+JKJ0BD(0B!
B00L)上市,目前共有27种制剂(/5/MBNO的;
个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为2个),包括H个“重磅炸弹”,即+JKJ0BD(野生型胰岛素)、+JKP0/Q(0B!
B00L,胰岛素突变体)和!
PDCJN(RD5FDCN,胰岛素突变体),788年重组人胰岛素的销售额至少达3亿美元92G62462;
:
。
人生长激素,适应证为生长激素缺陷、发育障碍和R&
S%相关耗竭病。
年第一个重组人生长激素?
/C/TBD(,FDFCFAU)上市,现有;
个品种。
重组人生长激素的主要产品JC/TBDV?
/C/TBD等在788年的销售总额约为2H亿美元928,2;
,7H:
卵泡刺激激素(H个)和其他激素(3个),适应证为不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等,尚未形成很大的市场。
217人造血因子重组人促红细胞生成素,适应证为贫血。
I年上市第一个重组人促红细胞生成素T/QFD(RKQFD),现有的个产品中G个是“重磅炸弹”,即RPDFNT(RKQFD,T/FCBD!
突变体)、F/WFA/K/D($/AUF,野生型T/FCBD)、?
/ABC(X/UDN/DYX/UDN/D,野生型T/FCBD!
)和T/QFD(野生型T/FCBD!
),788年销售合计I21亿美元。
粒细胞V单核细胞集落刺激因子(,Z=*%),适应证为癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。
仅有的H个产品中7个是“重磅炸弹”,即FJ0PNCP(RKQFD,?
化的,Z=*%)和FJWT/QFD(RKQFD,,Z=*%突变体),788年的销售总额为H亿美元。
其他造血相关因子(个),适应证主要是儿童发育不良及恶性血液病或糖尿病的并发症。
21H人细胞因子!
干扰素,适应证为慢性病毒性肝炎和某些癌症。
4年第一个重组人!
干扰素$/F/D(+JKPD=!
P$/AUF)上市,现有个同类产品,其中7个(组)为“重磅炸弹”,即?
FQPNLN($/AUF,?
化的重组人!
干扰素7P)和%AUFBDQ?
0/JQU的?
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DC/DRV&
DC/DR,788年的销售额合计约7214亿美元。
干扰素,适应证为多发性硬化症(Z%)。
H个产品都是“重磅炸弹”,即$FEB(%F/D/,野生型干扰素2P)、R5/DF((B/QFD,野生型干扰素2P)和(FCPF/DV(FCPNF/D(%AUFBDQR,,干扰素2P突变体),销售额合计G8亿美元92I:
其他细胞因子(G个),包括白细胞介素2、7和22的突变体,适应证为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等978:
21G人血浆蛋白因子重组人凝血因子#,适应证为血友病R。
最早上市的为$FWA/KEBDPCF((PCF和,FDFCBAN,野生型),现有个同类产品,最畅销的是/QFDPCF((PLF,野生型)及RM5PCF((PCF,野生型),788年的销售额分别为;
亿972:
和4亿美元977:
重组人凝血因子$,仅上市/5/%F5FD(/5/MBNO),适应证为血友病和止血,788。
重组人凝血因子%,仅$FDFB(,FDFCBAN)2个,适应证为血友病(。
组织血浆酶原激活物C?
R,最早上市的为RACB5PNF(,FDFCFAU),现有G个品种,适应证为急性心肌梗死,788年的市场规模为4亿_;
亿美元97H:
*反应蛋白,适应证为严重败血症,仅BQBN(0B!
B00L)2个。
重组人抗凝血酶(R#LD)是7884年批准的、第一个由转基因动物(羊)生产的重组药物。
21人骨形成蛋白仅有7个,是最年轻的一组,第一个产品于7882年上市。
aLFCU的成骨蛋白在788年的销售额达71G亿美元923:
,适应证为图22个“重磅炸弹”重组药物在7882_788年的销售情况2_2G依次为?
/ABCVTF,FJ0PNCPVFJT/QFD,T/QFD,DEF0,RPDFNT,F/$FA/K/DVT/QBD,R5/DF,?
DC/DR,(FCPF/DV(FCPNF/D,+JKJ0BD,+JKP0/Q,$FEB,!
PDCJN,?
FQPNLN。
销售额按788=27=H2的美元汇率计算;
RKQFD年报只列出FJ0PNCP和FJT/QFD的联合销售额,但二者均为“重磅炸弹”;
DC/DR、&
DC/DR和利巴韦林组合销售,所以其销售额是减去利巴韦林的销售额后的结果,?
DC/DRV&
DC/DR可算作2组“重磅炸弹”IH8急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。
!
#重组酶适应证为先天性酶缺陷或其他原因导致的酶缺陷病。
$%年第一个重组酶&
()*+,)-(.-/-0-12)上市,适应证为肺纤维化,3445年销售额为#亿美元63%7,共有8个不同的重组酶产品。
9融合蛋白这是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物,仅有%个。
$8年批准的:
/;
-/)是?
A受体和B.的A1片段的融合蛋白,含$%C个氨基酸残基,适应证为风湿性关节炎,为“重磅炸弹”,近5年的销售额约!
44亿美元。
$年上市的免疫毒素D/0EF(GHE/I)63C7,适应证为皮肤?
细胞淋巴瘤(J?
JG),是缺失细胞结合域的白喉毒素与BGK3的端!
%个氨基酸残基的融合蛋白。
344%年上市的=)-LHL-(MH*-/BI-1)6357是G:
AK%的JN3与B.的A1片段的融合蛋白,适应证为牛皮癣。
8外源重组蛋白外源蛋白能够用于人的疾病治疗,这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。
但是,至今批准上市的只有!
个重组水蛭素(2HIH/)6347,适应证为血栓性疾病。
重组药物中最大的一类是重组人促红细胞生成素,近5年的销售总额近C%4亿美元;
之后依次为重组胰岛素(除“重磅炸弹”外,总销售额用*L*IHOF的相应产品的销售额进行调整,因为该公司占有胰岛素市场近54P的份额)、!
干扰素、.QKJRA、融合蛋白:
-(以及干扰素(图3)。
由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”,所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较,但其在3445年的总销售额已达到%4亿美元6!
8,3!
K3%7。
时隔5年,占市场前%位的重组药物名次没有发生变化,只是由于:
-(的快速增长导致各自的份额有所下降,:
-(在3445年已上升至与.QKJRA并列第C名,干扰素降至第#位(图%)。
重组人促红细胞生成素的适应证已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血,并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够提高癌症病人的生活质量63#7,其领头羊位置在未来5年将更加稳固。
重组胰岛素的市场份额下降,但今年上市的肺吸入型胰岛素,以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。
干扰素治疗QR将受到抗体药物和小分子药物的挑战,其发展可能会受到抑制。
.QKJRA在临床使用中能够有效防止癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染,长效.QKJRA-(EO0E在!
个化疗疗程中仅使用!
次,医生和患者的接受程度很高,市场份额增长将进一步加快。
-(近5年的增长幅度较大,但会受到抗体药物的有力挑战。
干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著6!
4,!
37,在获得肝炎大国日本批准后,其必会有更大的增长空间。
明年,*L*R-L-/可望成为“重磅炸弹”,会带领重组血浆蛋白使整体市场份额的格局有较大调整。
其他类重组药物近5年内仍不会形成很大的市场。
3研发趋势重组药物的迅速发展有其必然性,但要持续发展,有几个问题必须得到解决或优化,包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。
3!
生产载体与产量生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。
以:
-(为例,在!
$8年上市#个月内仅美国销售就超过对全球全年需求的预计6397,生产规模缺口很大。
又如,SBT蛋白微球()H1*;
H1HI-O)在局部使用可以防止SBT传播,但至今未进入临床研究,原因也是生产量不够6387。
还有很多药物不仅发展中国家用不上,即便是发达国家也难以得到使用,如约有84P的血友病患者无药可用,主要原因仍是生产能力不足,并导致其价格不菲。
哺乳动物细胞和大肠杆菌是上市重组药物最主要的生产载体(图C)。
大肠杆菌用于表达不需要翻译后修饰的重组药物,如胰岛素、生长激素、!
干扰素和白细胞介素等。
糖蛋白重组药物除刚批准上市的=?
-/是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。
JSD细胞是最为常用的生产载体之一,其糖基化最近似于人的糖基化结构,但糖基化产物是不均一的混合物;
其次就是MSV细胞。
另外,RD、S:
VK3$%和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。
目前,哺乳动物细胞的产量亟待提高。
34世纪84年代,培养细胞密度最高为3W!
4#X)G,生产期9I,特异产物量为54)XG。
344C年的数据显示,细胞密度最大可达到!
4W!
4#X)G,有效表达时间达到%周,表图3344!
Y3445年“重磅炸弹”重组药物的分类销售情况!
Y#依次为重组人促红细胞生成素、重组胰岛素、!
干扰素、.QKJRA、:
/Z;
-(和干扰素图%344!
和3445年重组药物分布比例的变化上图为344!
年,下图为3445年吴卫星等:
国际重组蛋白药物市场和研发趋势的分析$%!
生物技术通讯!
),-./0123/14/5167884达量接近9:
,是278?
酵母细胞虽然能够糖基化,但与人的糖基化有很大的差别,为高度木糖醇型,表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。
因此,该领域最可能取得的突破是人源化毕赤巴斯德酵母2?
,能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白,靶蛋白的产量可达到29:
,是哺乳细胞的倍,对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。
另一个正在取得突破的是植物表达体系(A/0BCD0EFGEFAHIJ:
)。
植物糖基化免疫原性低,不易诱发过敏,但有可能改变一些糖蛋白的功能。
植物表达体系目前已用于28多个重组药物候选者的表达,其中2个已进入!
期临床7=?
该体系尚须解决的问题有,进一步提高表达产量、通过人源化改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。
已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流,其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人,可能导致抗原性的变化。
欧盟人用医学制品委员会(*+KL)曾对M#FNJ上市提出过反对意见,理由是临床例数太少。
美国,BJONAB公司的重组人酸性P葡萄糖酶(商品名KN/ONAB)原本在转基因兔奶中生产,但最终换为*+)细胞生产并获得QRM批准上市78?
转基因鸡的蛋清也可高水平表达重组药物,但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准,主要问题仍是糖基化问题。
当然,如果药物是口服和局部使用,其抗原性问题将可能被忽略。
717重组药物的基因工程改造和翻译后修饰高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似,能避免出现免疫反应。
但有8S左右的重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的(图9),也有文献指出现有上市重组药物中基因改造率达=S。
改变蛋白结构的目的是为了优化其药代动力学,但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。
以重组人胰岛素为例,有多种基因工程改变序列的产品,主要是(7=、(7和(8位的氨基酸改变。
第一个经基因工程改变的重组人胰岛素为!
ITUF/,是(7=、(77?
,可以更快地释放入机体,起到速效的作用。
缺失突变体也比较常见,$BQECV/(重组凝血因子#,7889年的销售额719亿美元)就是缺失突变体?
,对体内出现因子#抑制物的血友病患者有较好的疗效。
最近的研究表明,锚蛋白重复序列(出现在红细胞等中,由个氨基酸残基组成,有$折叠反向平行和螺旋)有助于加强重组药物靶标识别、膜蛋白的朝向性和稳定性W?
但是,基因工程改变序列应非常谨慎,一些很小的变化就可能导致蛋白构象的较大变化,从而诱发免疫反应。
翻译后修饰主要包括脂化和L,化。
脂化是指将脂肪酸共价定点连接在蛋白上,从而增加药物与血清白蛋白的亲和力,延长在血清中的循环时间,发挥长效作用。
L,化分为单一L,化和多点L,化,通过降低血浆清除率、降低降解和受体介导的摄入,也能达到长效的目的,同时屏蔽抗原表位,提高药物的安全性。
L,P干扰素(LB:
ETNT和L,P&
JVF/J)和L,P,*%Q都是L,化成功的例子9?
融合蛋白是指将不同蛋白的不同功能域通过基因工程手段构建成一个蛋白,希望具有双功能或新的功能。
虽然在这方面进行了大量的尝试,但79年来仅有个被批准,提示其难度之大。
外源蛋白更是仅有2个成功的例子。
71给药途径的变革绝大多数重组药物是注射给药或静脉途径,仅有7个是喷雾剂,如LD0A/ONAB即是一种液体喷雾剂。
有些疾病如糖尿病、肾衰性贫血等都需要长期使用药物,注射或静脉途径的方式非常不便利,从而促使人们在给药途径上进行了大量的尝试。
7884年终于有了重大突破,LGIOFB和M5BJVT的肺吸入型胰岛素XDHYBFE获得批准在美国和欧洲上市。
作为干粉,肺吸入性剂型比液体喷雾剂稳定,剂量也好掌握。
当然,XDYBFE价格昂贵,以至英国有关部门拒绝使用,因为每周每个病人为此要多付出2=美元。
但无论怎样,这将改变众多糖尿病患者的治疗方式,减除他们的痛苦,也激发了其他药物替代注射途径的研究热潮。
我国有几家科研机构和公司研究透皮给药和肺吸入给药方式已经取得了可喜的进展。
但是应该指出,肺吸入型胰岛素在24?
,至今才获得批准,其难度可想而知。
在这方面,最大的技术难点是给药剂量的精确度和药物稳定性等。
重组药物面临的问题和挑战有分析家把重组药物市场喻为美丽的蝴蝶。
但是,蝴蝶能飞多久呢?
又会如何演变?
换句话,重组药物市场是否进入了成熟期?
近28年再没有出现对市场有较大影响的新产品类别,研发投入相对稳定(生物公司7887Z788W年连续年的$R总额均稳定在298亿美元3?
)都是市场过于成熟的表现,将使持续发展受到限制,这是来自其自身的挑战。
客观分析其他治疗技术的发展,我们认为重组药物市场在近期不会遇上真正意义上的挑战,但潜在的威胁确实存在。
12其他治疗药物或方法对重组药物市场的挑战重组药物的很多适应证是由于单基因或明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失,如血友病和&
型糖尿病,非常图W上市重组药物生产载体的比例(!
32)图9上市重组药物的基因改造或翻译后修饰的比例(!
3)7适合基因治疗。
设想一下,如果能在人体内可调控地表达重组药物的基因,重组药物市场将走向何处?
基因治疗在短期内是否会较大地影响重组药物市场?
事实是,从!
#年起,约有!
$%个基因治疗产品进入临床研究,但仅有少数几个进入临床!
期研究&
%(,而且没有一个在美国和欧洲上市,并有许多因为临床研究出现意外死亡而终止。
目前,世界上只有我国于%)年!
月批准上市了以人!
#基因为基础的基因治疗药物“今又生”。
美国同类产品早已进入!
期临床,迟迟未能上市的原因是美国*+,批准的基础是-年存活率的变化,而我国是以肿瘤变小为批准依据的。
基因治疗要在以下关键领域取得突破才可能大批量进入市场,即目标基因传送的特异性、稳定性、可控性和抗原性。
可以预见,-.!
%年内基因治疗难以对重组药物形成有力挑战。
干细胞诱导生成胰岛(样)细胞的方法也没有得到预期的进展,走向临床的路可能比基因治疗更为遥远。
抗体药物或适体(/01/234)是以特异靶向结合和抑制被结合物为作用机理的,而绝大多数重组药物是以补充蛋白(功能)为作用机理的,所以无论是抗体药物还是适体,仅会对以抑制作用为机理的重组药物如567438和干扰素产生严重挑战。
)9重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响目前药物市场的规则是,新药专利保护期过后,将有通用名药物上市,其价格是新药的!
-:
左右,极大地影响药物利润。
如连续-年的处方药销售亚军;
=4(小分子降血脂药)的专利保护今年到期,其通用名药将不仅影响;
=年首次批准了个重组药物仿制药上市,为人生长激素的个不同版本?
261403和A/814(。
类似的,重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高和糖尿病发病的风险。
而应用1B,治疗中风会引起出血倾向,有研究提示与血清基质代谢蛋白酶(DDB)关系密切&
)(。
其次,患者出现针对重组药物的抗体,原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是H细胞表位),其临床表现类型和程度难以预料。
最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效,严重时会出现致命合并症,如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障(IJF,)&
(,原因不明。
临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素,也势必会影响市场发展。
$几点思考虽然重组药物面临挑战,但近期仍
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