酮洛芬的制剂研究资料下载.pdf
- 文档编号:5973961
- 上传时间:2023-05-05
- 格式:PDF
- 页数:5
- 大小:260.38KB
酮洛芬的制剂研究资料下载.pdf
《酮洛芬的制剂研究资料下载.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《酮洛芬的制剂研究资料下载.pdf(5页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
2412245.27AvilesP,FalcozC,RomanRS,etal.Pharmacokinetics2pharmacodynamicsofasordarinderivative(GM2237354)inamurinemodeloflethalcandidiasisJ.AntimicrobAgentsChemother,2000,44(9):
233322340.28EndoM,TakesakoK,KatoI,etal.FungicidalactionofaureobasidinA,acyclicdepsipeptideantifungalantibiotic,againstSaccharomycescerevisiaeJ.AntimicrobAgentsChemother,1997,41(3):
6722679.29FostelJ,MontgomeryD.IdentificationoftheaminocatecholA23253asaninvitropoisonofDNAtopoisomerase?
fromCandidaalbicansJ.AntimicrobAgentsChemother,1995,39
(2):
58263.30KlausG,NorbertB,HerbertI,etal.Thesoraphens:
afamilyofnovelantifungalcompoundsfromSorangiumcellulosum(Myxobacteria)J.JAntibiot,1995,47
(1):
23231.酮洛芬的制剂研究陈琰,胡晋红,范国荣,朱全刚,刘成(第二军医大学长海医院药学部,上海200433)摘要:
酮洛芬为一强效非甾体抗炎药,但体内消除快、难溶于水,且有胃肠道副作用。
综述为弥补这些缺点,改善疗效,近来国内外学者对酮洛芬新剂型及其制备工艺的研究与开发。
关键词:
酮洛芬;
剂型;
制备工艺中图分类号:
R971+11;
R943文献标识码:
A文章编号:
100125094(2001)04-0219-05BreakthroughintheStudyofKetoprofeninPharmaceuticsCHENYan,HUJin2hong,FANGuo2rong,ZHUQuan2gang,LIUCheng(DepartmentofPharmacy,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)Abstract:
Ketoprofen,anonsteroidalantiinflammatorydrug,showsapotentantiinflammationandanalgesiceffect,butitcouldberapidlyeliminatedfromthebloodafterdosing,haspoorsolubilityandinducesgastricsideeffect.Toovercomethedisadvantageofketoprofenandto912酮洛芬的制剂研究收稿日期:
2000212206;
修回日期:
20012052241994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:
/improveitsefficacy,itsnewdosageformsandpreparationtechnologieshavebeeninvestigated.Keywords:
Ketoprofen;
Dosageform;
Preparationtechnology酮洛芬(Ketoprofen),化学名称22(32苯甲酰基苯基)丙酸,属苯丙酸类非甾体抗炎药,其主要作用机制为可逆性抑制环氧酶和脂氧酶,从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成,发挥解热、镇痛和抗炎作用,亦有中枢止痛作用。
临床主要用于治疗各种关节炎、术后疼痛及慢性癌痛等。
酮洛芬难溶于水,体内半衰期仅1.61.9h,对胃肠道有刺激作用。
为了增加溶解度、减少不良反应和提高生物利用度,近10年来,国内外学者对酮洛芬的新剂型及其制备工艺进行了深入研究。
1酮洛芬剂型研究1.1经皮给药制剂经皮给药制剂可以避免胃肠道副作用和首过效应,提高局部药物浓度,具有使用方便、可随时中断给药及缓控释等诸多优点,从而使经皮给药制剂成为近年来对酮洛芬研究得较多的剂型。
1.1.1贴剂Park等1用丙烯酸ST296为基质研制了速释或缓释多层贴剂,其构成为:
载体层;
不透水层,含丙烯酸粘合剂;
贮库层,含酮洛芬和水溶性聚合物聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸粘合剂和脱水山梨酸酯;
粘附层,含丙烯酸粘合剂和胆盐乳化剂,可调节药物释放。
该贴剂粘附性极好,经皮吸收速率稳定。
Okabe等2将丙烯酸22乙基己基酯2丙烯酸共聚物与含酮洛芬10%和乙醇60%的水溶液混合(6040),涂布于聚脂膜上,膜厚50m,其有极好的粘附性和稳定的经皮吸收速率。
Miyosh等3制备的贴剂由含聚酯醚共聚物的支持层、含丙烯酸与聚乙二醇的混合层以及含粘合剂、脂肪酸酯和酮洛芬的粘附层3部分组成,皮肤粘附性好,药物经皮吸收快。
Kawachi等4用异戊二烯2苯乙烯共聚物、增粘树酯、液体橡胶和抗氧剂制得酮洛芬贴剂,以油酸作促进剂,1日1次用药即可获得有效血药浓度。
Hirano等5用异戊二烯2苯乙烯共聚物、液体石蜡、松香酯衍生物、硬脂酸锌和12薄荷醇制得酮洛芬贴剂。
Choi等6发现酮洛芬从聚异丁烯型压敏胶中渗透的速率是丙烯酸压敏胶的3倍。
我们用聚异丁烯和增粘剂等研制的酮洛芬贴剂,可缓慢释药,粘附性好,皮肤上无残留。
1.1.2凝胶Chi等7采用泊洛沙姆、低分子量醇等研制的凝胶,可形成易弯曲的薄层,易水洗,稳定性好,并有缓释作用。
将酮洛芬的氢氧化钠或氢氧化钙溶液加入EudragitL,S和EudispertHV中制得水凝胶,其中发现,EudragitL,S含量升高则药物释放量下降;
酮洛芬从含氢氧化钠的凝胶中释放的速度比氢氧化钙凝胶更快;
在pH7.2的释放溶液中,含EudispertHV的水凝胶为零级释放。
将水凝胶干燥制得干凝胶,干凝胶在释药时同时发生吸水膨胀和解吸附,并有pH依赖性。
用EudragitL或S和PEG制得有机凝胶,其中含EudragitS的凝胶符合零级释放和表面侵蚀原理。
Rhee等8将酮洛芬先做成乳剂,再加入水凝胶中得油2水凝胶。
多次水平实验确定其最佳处方为:
3%酮洛芬、1%Carbomer940、10%N2甲基吡咯烷酮(NMP)、10%聚乙二醇2352蓖麻油、8%表面活性剂和水,用三乙醇胺调至pH4.6。
在体外实验中,此油2水凝胶的8小时累积透过量(Q8h)为227.20g?
cm2,稳态流量(Jss)为29.61g?
(cm2h),滞后时间(tlag)为0.46h,其Q8h和Jss是韩国市售凝胶剂的10倍(P0.01),硬膏剂的3.5倍(P5时,外层溶解,内层HPMC缓慢溶蚀、释放药物,并发现药物释放速率与HPMC含量成正比;
低粘度的HPMC水溶液使工艺更简便,可取代高粘度HPMC醇溶液。
1.3缓释胶囊戚海亮等采用小丸包衣技术制成缓释小丸,再装入胶囊,与普通胶囊相比有明显的缓释效果(相对AUC为85.4%),且与法国RPR公司的缓释胶囊相比无显著差异(相对AUC为101.9%),多剂量给药的血浓波动显著比普通胶囊小。
Conte等研制的控释胶囊包合3或4个亚单位,每个亚单位含酮洛芬50.00mg、淀粉40.00mg、甲基纤维素0.65mg、PVP10.00mg、胶态二氧化硅0.25mg和硬脂酸镁0.5mg,其有效血浓可维持1224小时。
Giunchedi等15依据人体24小时节律,制得口服脉冲缓释胶囊,内含用亲水基质HPMC制得的4种小丸,每种小丸含药50mg,服药后血药浓度在第2和第6小时出现两个高峰,满足了风湿病等疾病的治疗要求。
1.4肠道栓剂栓剂可以直接通过直肠吸收,从而避免胃肠道不良反应,我们用PEG等研制的成人和小儿栓剂,见效快,病人易接受,临床总有效率达96.2%16。
栓剂基质对吸收影响较大,在蜡基质中酮洛芬比在明胶基质中吸收快,且不会引起直肠疼痛和不适。
在葵酸甘油酯与月桂酸甘油酯、十四酸酯、棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯的不同配比实验中,发现以60%的葵酸甘油酯和40%的三月桂酸酯为基质的栓剂在动物实验中AUC最大。
用熔合法制得的缓释栓剂,其中酮洛芬从疏水基质WitepsolH15或MassaEstarinumB中释放速度很慢,从亲水基质PEG中释放较快;
在PEG中加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP),可达到零级缓释。
Abdallah等考察了栓剂的8种脂肪基质:
SuppocireA、NA10、AML、AP和PB,WitepsolH15,EstaramH15以及NovataBCF;
其它赋形剂包括疏水二氧化硅(AerosilR972)、三乙醇胺、油酸钠、蓖麻油、吐温80和尿素。
含SuppocireA的处方15分钟后药物释放量最小(18%);
含SuppocireAP的处方释放量最大(80%)。
微囊化和2CD包合酮洛芬后,再制成栓剂,有控缓释效果17。
1.5注射剂酮洛芬在水中的溶解度极差,注射剂中助溶剂的研究发现,乙醇可使其溶解度提高8556倍,增溶作用最大,而作用最小的是甘油(33倍)。
酮洛芬注射液可避免直接刺激胃肠道,肌注15min后起效率82%;
但持续时间短,注射局部疼痛,不宜长期治疗。
因此,目前研究较多的是酮洛芬氨基酸盐注射液,其中含pH7.07.5枸橼酸缓冲液的酮洛芬赖氨酸盐注射液其生物利用度高(平均92.4%),动物实验显示,其抗炎活性比钠盐高,并可显著降低酮洛芬对局部肌肉的刺激。
其他剂型有Yoshida等18研制的pH敏感胶体,是由单体和脂肪酸盐组成,单体包括丙烯酰基2L2脯氨酰甘氨酸甲醚、丙烯酰基2L2脯氨酰丙氨酸甲醚和丙烯酰基2L2脯氨酰丙氨酸乙醚,脂肪酸盐为月桂酸钠和软脂酸钠,此pH敏感凝胶在37水中收缩,在胃酸性中不溶解,遇肠道碱性才溶解。
Finidori等19用酰基鞘氨醇、甘油和羟乙基纤维素制得用于治疗牙周炎的口腔用凝胶。
还有眼用液晶前体脂质体凝胶、酮洛芬?
硫糖铝复方制剂Ketodal、儿科用矫味固体口服制剂、漱口剂、锌盐、干酏剂和锭剂等。
2制备工艺研究2.1微球工艺微球属基质骨架型微粒,具有缓释和靶向作用。
Guzman等20用聚己内酯(PCL)和HPMCP50制备酮洛芬微球,HPMCP50微球的包封率为98.1%,PCL含量增多使包封率下降。
应用喷雾干燥法制得酮洛芬微球,当乙酸纤维素丁酸酯(CAB)含量大于60%、PCL含量小于20%时释放较好,可用于口服122酮洛芬的制剂研究1994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:
/或关节内给药。
将绵子油?
蜂蜡基质于70在含有吐温60、明胶和酮洛芬的0.1mol?
LHCl中乳化,冷却,此乳化2冷冻技术制得的缓释脂质微球粒径为1.5mm,酮洛芬装载率为25%。
Kawashima等21用乳化溶解扩散方法制备丙烯酸聚合物微球,发现药物的羧基和羰基与乙醇的羟基形成氢键,使乙醇溶液疏水以致无法从油小滴向外层水介质扩散;
而加入糖脂抑制了药物的羰基与乙醇的羟基形成氢键,可获得满意的初始扩散速率,产量大于85%,包封率大于90%。
Giunchedi等22,23分别用CAB或乙酸苯三甲酸纤维素(CAT)与乙基纤维素(EC)混合后用喷雾干燥法制得酮洛芬微球,发现EC比例增高药物释放下降,且有pH依赖性。
还有人通过物理加热和化学戊二醛两种交联方法制得壳聚糖微球体,以及用挤出?
滚圆技术制得含2CD和微晶纤维素的酮洛芬微球等。
2.2微囊工艺微囊是用高分子材料将药物包裹成药库型微型胶囊,减少对胃肠道刺激,以及获得靶向性和控缓释效果。
利用W?
O?
W复合乳化技术,以CAB和聚苯乙烯(PS)为基质制得酮洛芬微囊,发现当CAB和PS的比例为92.57.5时,微囊产量和装载药物最多,药物从CAB微囊中释放符合Higuchi方程,从CAB2PS微囊中释放符合Baker2Lonsdale方程,因而可通过调节CAB2PS的比例控制酮洛芬透过膜和微囊的特性。
ELKhodairy等24用不同RL?
RS比例的Eudragit的异丙醇?
丙酮(11)溶液微囊化酮洛芬后,再制备片剂和胶囊有很好的缓释作用。
将酮洛芬制成2CD包合物的固体分散体,再用EudragitRS制成微囊(核心和壁为11),此微囊的释放比非包合物的微囊释放更加持久,遵守零级释放,而且不依赖pH值。
醋酸纤维素酞酸酯(CAP)加入甘油、吐温80、司盘80、甲基纤维素和微晶纤维素制备酮洛芬微囊,当加入等量的两种表面活性剂和甲基纤维素后,微囊在2小时后呈零级释放,而单加吐温80则会加速药物溶解;
药物和CAP的比例在0.10.4之间时,药物的溶解速率不改变。
2.32CD包合物工艺难溶性药物通过2CD包合,可增加溶解度、溶出速度和生物利用度。
法国已开发出酮洛芬22CD复合物咀嚼片。
酮洛芬2CD包合物的CMC2Na混悬液比单体的起效快,且胃溃疡指数降低83.6%。
将酮洛芬的2CD包合物制备成片剂、胶囊和栓剂,三者的溶解速度都比相应的普通剂型快。
Funk等25考察了冷冻干燥的酮洛芬22CD包合物,发现液氮冷冻的2CD包合物是非晶型,冷冻速度较低时则部分结晶;
溶解实验中,5分钟后即有83%92%的2CD包合物冷冻干燥粉末溶解;
较低压力压片的片剂其释放速度和粉末相当,而片剂的孔越少则溶解速度越慢;
用羟丙基22CD包合后制成的固体分散体,可压性和溶解性都较好。
张文惠等比较了沉淀法、共沉淀法、冷冻干燥法和固相包合法制备酮洛芬22CD包合物,发现沉淀法在过饱和状态下才形成包合物的沉淀,原料浪费较大,且难以回收;
共沉淀法的包合物生物利用度较高,但受外界影响大,条件难以控制;
冷冻干燥工艺费时,成本高;
固相包合工艺简单,产量接近投药量,重复性好,容易控制,适合于工业生产。
喷雾干燥可减少制备步骤,节省时间和费用。
2.4小丸工艺小丸属多剂量口服剂型,可均匀分布于胃肠道,血药浓度波动小,生物利用度高。
小丸流动性好,不同释药速率的小丸配比后可获得不同释药曲线,并有良好的制剂和疗效重现性。
Horisawa等26将酮洛芬、EudragitE100和微晶纤维素(331)混合,再用10%聚乙烯吡咯烷酮制粒成小丸,可提高药物的溶解性和吸收性。
张焱等用PVP2醇液制得小丸后,考察了虫胶和Eudragit包衣对体外释放和制剂稳定性的影响,发现虫胶和EudragitRS100、L100为包衣材料可使小丸达到缓释目的,衣层厚度与释药速度呈负相关,酮洛芬的释药速度随介质的pH值升高而加快。
40、RH75%放置3个月的稳定性实验结果表明,虫胶老化会减缓药物释放;
而Eudragit较稳定,为合适的包衣材料。
上海医药工业研究院采用挤出?
成球技术制备酮洛芬小丸分4个步骤:
药物和辅料加粘合剂揉合;
湿料挤压过筛;
条状湿粒切断滚圆;
干燥。
其工艺简便快速、成品率高、重现性好,小丸含药量可达75%以上。
3结语酮洛芬作为优良的非甾体抗炎药,上述缓控释剂型和制备工艺在增加其溶解度、降低不良反应和提高生物利用度等方面取得显著效果。
另外,酮洛芬盐、酮洛芬酯、右旋酮洛芬的各种制剂以及酮洛芬复222药学进展2001年第25卷第4期1994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:
/方制剂等也均在进一步的研究和开发之中。
参考文献:
1ParkCK,ChoiJK,LeeKH,etal.Ketoprofenplasterwithlong2term?
immediateactionP.DE:
19728279,1998201208.2OkabeH,TsuchidaI,SaitoT.TransdermaltherapeuticformulationandmethodofadministrationP.US:
5744162,1998204228.3MiyoshiT,MinematsuH,MaruoA,etal.TransdermalpreparationscomprisingflexiblesupportlayerandabsorptionenhancersinanadhesivelayerP.JP:
11092361,1999204206.4KawachiT,KuwajimaT.Topicalpreparationsofketoprofenbasedonstyrene2isopreneblockrubberP.JP:
06024969,1994202201.5HiranoM,TsurutaK.PatchforexternaluseP.WO:
9608245,1996203221.6ChoiHK,ChoYJ.Pharmaceuticalcompositionfortransdermaldeliverycontainingnonsteroidalanti2inflammatorydrugsP.EP:
827741,1998203211.7ChiSC,TanHK,ChunHW.Anti2inflammatoryandanalgesictransdermalgelsP.EP:
672422,1995209220.8RheeGJ,WooJS,HwangSJ,etal.Topicaloleo2hydrogelpreparationofketoprofenwithenhancedskinpermeabilityJ.DrugDevIndPharm,1999,25(6):
7172726.9SawaiK,NakanoK,KatoB.Shape2memorypharmaceuticaladhesivetapesP.JP:
08291055,1996211205.10胡晋红,张万国,郑晓梅.酮基布洛芬贴片的制备及体外渗透性研究J.药学实践杂志,1999,17
(1):
27228.11DaffonchioL,BestettiA,ClavennaG,etal.EffectsofanewfoamformulationofketoprofenlysinesaltinexperimentalmodelsofinflammationandhyperalgesiaJ.Arzneim2Forsch,1995,45(5):
5902594.12OrientiI,BertasiV,ZecchiV.Loadinglevelinfluenceondrugreleasefromethyleneglycoldimethacrylate2crosslinkedpoly(22hydroxyethylmethacrylate)microspheresJ.JControlledRelease,1992,22
(2):
1592165.13孙华君,胡晋红,朱全刚.脂质体对酮洛芬体外透皮特性的
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 酮洛芬 制剂 研究