血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床研究资料下载.pdf
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、-/?
-)批准,并在美国和许多欧洲国家上市用于治疗高血压,国内也已陆续进口或药厂合成出售。
这些-.$具有某些相同的药理学特点(表!
):
第一,它们对-/!
受体亲和力较高(在较低的微摩尔范围内),而对-/:
受体几乎不结合。
第二,所有-.$都具有非常高的蛋白结合特性。
第三,体外研究发现,大部分-.$对-/!
受体可引起程度不等的“不可遏制的阻滞作用”。
研究证实,所有-.$都是有竞争性的,且与受体结合后其解离速度很慢。
通过对血压正常者的研究表明,-.$与-/!
受体相结合对外源性血管紧张素!
加压反应的阻断作用呈剂量依赖性。
但也有持相反意见的报道。
表!
六种血管紧张素!
受体!
拮抗剂的药代动力学比较药物(活化性代谢产物)服用剂量(9AB)每日服药次数降压开始(6)饮食影响半寿期(6)达峰时间(6)蛋白结合力(C)活化代谢物生物利用度(C)排泄(C)粪便尿等效量(9)-/!
受体亲合力(94+AD)缬沙坦EFG;
:
F!
是:
GH无:
HE;
;
EF20HF,:
I#伊贝沙坦!
HFG;
FF!
否!
G!
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HF20HF,!
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=)G;
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EK,,FI=氯沙坦(1L7;
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否OHG#!
E无!
HF#20HF,!
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FIHG:
P无;
PEFK,,;
I#注:
表中值为平均值或取值范围。
某些研究发现伊贝沙坦具有较高的蛋白结合力(PHC),K,抑制常数。
O根据化学结构或特点,会受饮食影响。
:
不明确#血管紧张素!
型受体阻滞剂对高血压的作用有关评价-.$降压效果的报道较多,最近一项对;
个随机安慰剂对照试验荟萃分析,评价了各种-.$的相对降压疗效,这项覆盖面颇广的分析结果显示出各种-.$的降压疗!
中国循环杂志:
FF:
年!
F月第!
#卷第H期(总第!
#期)!
作者单位:
FFEH;
北京市,中国人民解放军总医院心内科作者简介:
刘国树(!
H)男主任医师博士博士研究生导师主要从事心血管内科研究中图分类号:
.H!
文献标识码:
0文章编号:
FFF;
=!
(:
)FHF;
F;
万方数据效相当。
但不同种类!
#降压效果也略有区别,最近推出的新型!
#制剂替米沙坦($%&
()),其降压疗效见优。
同时也探讨了!
#在不同人群和不同年龄组中单用!
#或与利尿剂合用的疗效及其耐受性。
总的研究结果显示,*种!
#,与!
+,-、+.$/拮抗剂、!
受体阻滞剂和利尿剂的降压作用基本相同。
单独用药时,!
#在青年人和老年人、男性和女性中的降压作用相似,但对黑色人种的降压效果不甚满意。
在国内,沙坦类药物用于治疗高血压的药物当属氯沙坦和缬沙坦,其它沙坦类药物因上市较晚,报道略少。
临床经验证明,氯沙坦对轻中度高血压有明显降压作用,但对重度高血压患者常需加服小剂量噻嗪类利尿剂(海捷亚)后,其降压效果明显增强。
也有研究报告单用缬沙坦降压效果不理想,加用+.$/拮抗剂或利尿剂后,血压基本得以控制。
0-1,试验采用氯沙坦与阿替洛尔进行比较,结果显示前者对高血压患者的患病率、死亡率及生活质量有改善作用。
缬沙坦长期应用降压评价(2!
03,)试验,按照年龄和动脉硬化、脂代谢紊乱等心血管病危险因素入选了45674例患者,对缬沙坦和氨氯地平进行降压疗效及心血管事件发生率与死亡率的比较,结果将在$%7年揭晓。
受体拮抗剂的耐受性!
#的耐受性良好,其不良反应发生率同安慰剂相比没有明显差异,未发现有首剂低血压效应。
众所周知血管紧张素受体阻断时血浆中血管紧张素水平明显升高,因此如果快速停药则需首先考虑血压反弹的问题,临床观察表明氯沙坦停药时并没有发现反弹性血压升高现象,不过使用氯沙坦时有几例发生血管性水肿的报道。
#在妊娠期禁用,这与!
+,-相似。
现在认为!
#与!
+,-相比,其最大的优点是咳嗽发生率非常低(与安慰剂相似),而!
+,-咳嗽发生率高达$*8,部分病例因此而停药。
在一项缬沙坦9%&
()、赖诺普利4%&
()或氯噻嗪$5&
()的临床试验中,干咳的发生率分别为$4:
78、;
4:
48及4/升高的现象。
#对常规实验指标没有重大影响。
氯沙坦能够促进尿酸排泄,这与氯沙坦对肾脏近曲小管尿酸转运具有特殊影响作用有关,其它!
#尚未见这种现象。
值得注意的是,在体内,替米沙坦会引起地高辛血清浓度水平不同程度的升高,因此当替米沙坦与地高辛合用时应监测血浆地高辛浓度水平。
另外,使用!
#时,个别病例发生了肝脏酶活性(尤其是丙氨酸氨基转移酶)轻度或短暂性升高的现象,华法林与替米沙坦合用时,有影响华法林效价的现象。
受体拮抗剂在肾功能不全、充血性心力衰竭、心肌梗死、心肌肥厚中的应用!
#对肾功能不全的影响:
#和!
+,-均可使肾内压降低,但!
#因使出入球小动脉均扩张,至使肾小球滤过率升高,而!
+,-扩张出球小动脉明显超过入球小动脉,使肾内压下降致使肾小球滤过率下降,因此理论上认为!
#比!
+,-具有更好的肾脏保护作用。
实践表明,!
#对肾脏的作用与!
+,-十分相似,因此!
#似乎不影响肾小球滤过率,却能增加肾血流量,从而降低滤过分数。
#还有利钠效应,可能参与其降压机制,这对慢性肾功能衰竭患者的肾功能是有利的。
应该注意,肾动脉狭窄或弥漫性肾血管狭窄的患者,如果服用!
#可能会发生急性肾功能衰竭,应给予重视。
全世界大约有4:
7*亿人患有$型糖尿病,估计糖尿病肾病占$%8?
6%8。
.=A对于高血压并存$型糖尿病但无肾脏损害的患者进行!
+,-类及!
#作用的效果比较发现,!
#对肾脏有保护作用,但对其他脏器的保护作用却仍然存在疑问。
(ABCDEF=GFHI,$%$,$%:
J6D4%),K!
0临床试验是涉及来自$个国家的4546例患者的大型国际性肾病保护的研究项目,该项目是应用科素亚!
(氯沙坦)5%&
()治疗$型糖尿病合并肾病患者,主要终点是综合性指标,包括第一次发生血清肌酐水平升高一倍(表明肾功能丧失5%8以上的标志)、终末期肾病或者死亡的时间。
结果显示,与安慰剂加常规抗高血压药相比,每天服用一次氯沙坦并加用常规抗高血压药的患者。
氯沙坦能显著降低肾病进展至透析或肾移植的终末期肾病(,JL)的危险性达$98,!
M%:
%$。
并且氯沙坦能够显著降低血清肌酐水平升高一倍的危险达$58,!
%*。
两组患者发生死亡的危险没有显著差异。
而且,氯沙坦的肾脏保护作用基本上是不依赖于该药的降高血压作用的。
还有-LKN临床试验,证实了伊贝沙坦具有明显的肾脏保护作用,尤其在糖尿病肾病患者中,可以延迟肌酐水平升高,延缓透析时间。
迄今,!
#对肾脏的保护作用仍处于研究阶段,还没有充足的证据能够表明!
#在糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者中的治疗作用优于!
+,-,因此认为,对于某些疾病必须首先考虑把!
+,-作为一线用药选择,而!
#应视为!
+,-不能耐受时的有效替代药物。
#与心力衰竭:
$%4年2.ODBF1N的临床试验结果。
该试验共入选来自4*个国家6%个研究中心的5%例患者,在原有的心力衰竭标准治疗基础上加用缬沙坦观察其作用效果,与安慰剂相比,应用缬沙坦可使心力衰竭的死亡率和病残率联合终点下降46:
$8,因心力衰竭再住院率下降$;
58,同时能够改善患者心功能的分级状况,防止心功能的进一步恶化,改善射血分数,改善心力衰竭的症状和体征(如疲乏、无力等),提高了生存率及生活质量。
各种原因所造成的总死亡率在两组间没有明显的差别。
正是因为该试验中期结果的公布,使诺华公司生产的缬沙坦的临床适应证除了应用于治疗高血压外,又被1L!
扩批用于治疗心力衰竭,这是第一个被允许应用于治疗心力衰竭的!
#药物。
0-N,-(NPF,Q.OR.GSTHTU0TI.=G.HSHGPF,O)F=OC)试验通过在老年的心力衰竭患者中分别应用氯沙坦与开博通治疗后,对其治疗结果进行比较发现,氯沙坦与开博通均可改善患者的症状并降低死亡率,且!
#的降低死亡率作用要明显优于$66+PSHFIF+S=VRO.GSTHATR=H.O,WVGTXF=$%$,2TO:
4;
KT:
5(JF=S.OKT:
44;
)万方数据!
#$。
随后在%&
年公布的#$(#!
试验结果却没有能进一步验证!
)*能进一步减少死亡率的结果,而且开博通似乎具有更为明显的临床效果,!
)*并没能表现出进一步的优势,这一结果令不少学者难以接受。
现在一项应用坎地沙坦与!
#$类药物进行比较的试验正在进行中。
对于!
)*在心力衰竭中的应用目前仍认为是不能耐受!
#$类药物患者的最佳选择,因此!
)*治疗心力衰竭效果的评价仍在继续。
)*与心肌梗死:
+,-的动物(大鼠)试验结果显示!
)*和!
#$都可以阻断心肌梗死(-$)后纤维组织增生过程,从而阻止心室重构的发生与进展,起到预防心功能恶化的作用,这种作用的效果!
)*要强于!
#$类药物,而两种药物合用的效果更佳。
这项研究结果为!
)*在冠心病患者中的应用奠定了基础,也为临床两种药物的合用提出了理论指导,不过动物实验的结果只能是一个理论上的开端。
./年0!
$!
1(临床试验结果显示缬沙坦改善心肌梗死合并心力衰竭的作用好于卡托普利。
国内亦有报道氯沙坦降低急性心肌梗死患者急性期和恢复期的纤溶酶原激活物抑制剂2活性,长期应用氯沙坦可能会降低心肌梗死后急性心肌缺血、再梗塞等心血管事件的危险性。
)*对心肌肥厚的影响:
对心电图上具有左心室肥厚表现的患者($3#临床试验),比较氯沙坦与阿替洛尔逆转左心室肥厚的效果,显示前者比后者有明显的疗效;
最近一项研究表明,缬沙坦对以往未经治疗的原发性高血压左心室肥厚患者具有明显的逆转作用。
肾上腺素能受体结合剂与血管紧张素转换酶抑制剂联合用药的临床试验正在进行中的4!
)-临床试验观察了来自.5个国家的56/例患者,观察!
)*与!
#$联合用药的效果。
初步研究结果显示联合用药可有效地减少肾脏病患者的蛋白尿,且有更强的肾脏保护作用,并不增加副作用的发生率,具有良好的耐受性。
该试验的总体结果将于./.年秋季颁布。
71(!
)8#(是一个大规模的临床试验,预计将入选9/例患者,主要观察!
)*类药物替米沙坦对于心脑血管事件发生的保护作用,患者分为9组,一组使用!
#$,另一组使用!
)*,第三组联合应用!
#$类药物,预期可以获得与47:
#试验相同震撼力的结果,试验将于./;
年结束。
在心力衰竭患者)#.?
拮抗剂以及利尿剂有同样效果,而且,耐受性更好。
通过与其它大多数新型降压药相比较,许多已经完成的和正在进行的临床试验将不断对!
)*临床适应证及疗效进行综合评价,这将有助于阐明!
)*在治疗高血压、防止靶器官损伤、减少心血管病发病率和死亡率的效果,以便确定!
)*在抗高血压、治疗心力衰竭或肾脏疾病中的作用。
(收稿:
./.2/2%5修回:
./.2/2.&
)(编辑:
庞会敏)征订启事中国循环杂志征订启事中国循环杂志是由卫生部主管,中国医学科学院主办的心血管病专业学术刊物,以从事心血管病内外科专业的中高级医疗、科研及教学人员为主要读者对象。
主要刊登心血管病内外科临床研究、基础理论研究及流行病学与人群防治等方面的论著、论著摘要和病例报告,以及诊断检查、新技术、新疗法、流行病学调查、临床病理(例)讨论、综述、讲座、专题笔谈、述评、学术动态等栏目的稿件。
./%年被中国医学科学院医学信息研究所确定为“中国生物医学核心期刊”。
经中国科学技术信息研究所信息分析研究中心中国科技论文统计与分析数据库影响因子排名,中国循环杂志./年影响因子为/A.B6,在%B%种期刊中排名第B9位,在&
种基础医学、综合类期刊中排名第.B位;
./年总被引频次为96.位,在%B%种期刊中排名第./9位,在&
种基础医学、综合类期刊中排名第%B位。
本刊为双月刊,大%5开版,/页。
每双月.B日出版,由全国各地邮电局发行(邮发代号.2.%.),全年5期,./9年每期售价为%/A/元、全年5/A/元,全国各地邮局均可直接订阅。
未在邮电局订阅者,亦可在本刊编辑部函购。
来函请注明订阅人的姓名、地址、邮政编码以及所需卷期册数。
书款请通过邮电局汇至:
北京北礼士路%5;
号阜外心血管病医院内中国循环杂志编辑部(邮政编码:
%/9;
)。
中国循环杂志编辑部999中国循环杂志./.年%/月第%;
卷第6期(总第%;
期)万方数据
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- 血管 紧张 受体 拮抗剂 临床 研究