工艺验证-邓海根2资料下载.pdf
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年的指南。
GuidanceforIndustryPVdraftGuidanceforIndustryPVdraftI.IntroductionII.BackgroundIII.Statutory&
regulatoryrequirementsforprocessvalidationIV.RecommendationsA.GeneralConsiderationsforProcessValidationB.SpecificStagesandActivitiesofProcessValidationintheProductLifecycleA.Stage1ProcessDesignB.Stage2ProcessQualificationC.Stage3ContinuedProcessVerificationV.ConcurrentreleaseofperformancequalificationbatchesVI.DocumentationVII.AnalyticalmethodologyFDA工艺验证指南工艺验证指南FDAFDA工艺验证指南工艺验证指南工艺验证指南工艺验证指南I.引言引言II.背景背景III.工艺验证的法规要求工艺验证的法规要求IV.建议建议A.工艺验证概述(基本思路)工艺验证概述(基本思路)B.产品生命周期内工艺验证的不同阶段及相关活动产品生命周期内工艺验证的不同阶段及相关活动A.Stage1工艺设计工艺设计B.Stage2工艺确认(工艺验证)工艺确认(工艺验证)C.Stage3持续工艺确认(监控及改进)持续工艺确认(监控及改进)V.性能确认批(验证批)的同步放行性能确认批(验证批)的同步放行VI.文件和记录文件和记录VII.检验方法学检验方法学工艺验证指南范围工艺验证指南范围工艺验证指南范围工艺验证指南范围工艺验证指南范围工艺验证指南范围指南的适用范围:
指南的适用范围:
人用药品;
兽药;
生物、生物技术产品;
制剂及原料药;
药品和医疗器械产品的组合产品。
不包括:
加药饲料及物品加药饲料及物品医疗器械医疗器械食用添加剂食用添加剂移植用人体组织移植用人体组织注册申报材料相关信息注册申报材料相关信息计算机系统,软件界面,但它与工艺过程中的自动化设备的工艺验证相关计算机系统,软件界面,但它与工艺过程中的自动化设备的工艺验证相关FDA引入的新理念引入的新理念FDAFDA引入的新理念引入的新理念引入的新理念引入的新理念指导工艺验证科学合理的关键因素指导工艺验证科学合理的关键因素基本概念基本概念-1基本概念基本概念基本概念基本概念-11工艺验证对保证产品质量至关重要。
质量保证的基本原则是所生产的药品应适用于预期的用处;
对此原则应有正确理解:
工艺验证对保证产品质量至关重要。
质量、安全、有效性是设计出来的、生产出来的质量、安全、有效性是设计出来的、生产出来的中间控制和成品检查不足以保证产品的质量中间控制和成品检查不足以保证产品的质量为了确保药品的质量为了确保药品的质量(设计特性、质量特性,包括质量标准设计特性、质量特性,包括质量标准),对生产的每一步需要加以控制,对生产的每一步需要加以控制因此,工艺验证定义:
收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料,确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。
因此,工艺验证定义:
基本概念基本概念-2基本概念基本概念基本概念基本概念-22FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段:
指南将工艺验证分为以下三个阶段:
1.第一阶段第一阶段-Processdesign工艺设计:
根据工艺开发及放大活动所获得的知识,确定商业生产工艺工艺设计:
根据工艺开发及放大活动所获得的知识,确定商业生产工艺2.第二阶段第二阶段-ProcessQualification,工艺确认,工艺确认/验证:
确认商业化生产工艺重现性能力的阶段(现国内理解的验证)验证:
确认商业化生产工艺重现性能力的阶段(现国内理解的验证)3.第三阶段第三阶段-ContinuedProcessVerification(持续工艺核查持续工艺核查),持续保证常规生产工艺处于受控状态,持续保证常规生产工艺处于受控状态(verification=核对,确定,证实核对,确定,证实),因此,第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。
,因此,第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。
改进改进工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期设计设计确认监控评估确认监控评估生命生命生命生命周期周期周期周期工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证阶段的二大要素:
工艺验证阶段的二大要素:
a)厂房设计、设备及公用系统的确认;
厂房设计、设备及公用系统的确认;
b)PQ/性能确认。
在此阶段,须遵循性能确认。
在此阶段,须遵循CGMP,只有在完成性能确认以后,方可进入商业性生产。
,只有在完成性能确认以后,方可进入商业性生产。
在性能确认阶段生产的产品,如果合格,可以放行。
系统系统/设备的确认设备的确认系统系统系统系统/设备的确认设备的确认设备的确认设备的确认a)厂房设计及公用系统及设备的确认厂房设计及公用系统及设备的确认CGMP要求厂房及设施有适当的设计。
要求厂房及设施有适当的设计。
本指南中,确认系指证明公用系统和设备适用于预期用途并能正常运行,本指南中,确认系指证明公用系统和设备适用于预期用途并能正常运行,通常包括以下活动:
通常包括以下活动:
检查选定的公用系统及设备(包括材料,运行原理及性能指标)是否符合设计要求;
检查公用系统及设备的建造及安装符合设计要求(如用适当的材料建造,功能及能力符合要求,连接适当并已经校准)检查公用系统及设备的建造及安装符合设计要求(如用适当的材料建造,功能及能力符合要求,连接适当并已经校准)检查公用系统及设备的运行,在所有预期运行范围内符合工艺要求(包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战试验;
预期正常生产条件下的干预、停车、启动、报警等。
检查公用系统及设备的运行,在所有预期运行范围内符合工艺要求(包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战试验;
系统系统/设备的确认设备的确认-续续系统系统系统系统/设备的确认设备的确认设备的确认设备的确认-续续续续公用系统和设备的确认应有确认方案,应证明运行范围满足常规生产所需的能力,方案应考虑使用要求并结合风险管理决定优先次序。
确认方案应包括:
公用系统和设备的确认应有确认方案,应证明运行范围满足常规生产所需的能力,方案应考虑使用要求并结合风险管理决定优先次序。
a)应进行的检查和试验;
应进行的检查和试验;
b)评估结果的标准;
评估结果的标准;
c)确认活动的时间进度;
确认活动的时间进度;
d)责任;
责任;
e)文件、记录、批准程序、对变更的评估要求。
文件、记录、批准程序、对变更的评估要求。
确认应有总结报告。
性能确认性能确认性能确认性能确认性能确认性能确认性能确认是工艺确认的第二个要素。
性能确认是工艺确认的第二个要素。
PQ将实际厂房、设施、设备(已确认)以及经培训的人员与商业化生产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来,生产商业化的批次。
成功的性能确认将确认工艺设计并证明商业化生产工艺达到预期要求。
将实际厂房、设施、设备(已确认)以及经培训的人员与商业化生产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来,生产商业化的批次。
确认的成功,是产品生命周期的重要里程碑,企业商业化生产前必须完成工艺确认。
作出这样的决定需要商业化批次数据的支持。
实验室及中试研究为性能确认提供额外的保证。
在多数情况下,性能确认需要强化的取样、检验,以此保证工艺性能的安全性。
性能确认性能确认-方案内容方案内容性能确认性能确认性能确认性能确认-方案内容方案内容方案内容方案内容生产条件:
包括运行参数,工艺限度以及原辅料等生产条件:
包括运行参数,工艺限度以及原辅料等需收集的数据资料,何时、如何对它们进行评估需收集的数据资料,何时、如何对它们进行评估应有的监测:
在线控制、在线放行标准应有的监测:
在线控制、在线放行标准取样计划:
取样点、样品数、取样要求取样计划:
取样点、样品数、取样要求工艺合格标准工艺合格标准对所收集数据采用统计方法的描述对所收集数据采用统计方法的描述厂房设计,公用系统及设备确认。
人员培训及资质考核,物料容器的确认(如以前没有完成的话)厂房设计,公用系统及设备确认。
人员培训及资质考核,物料容器的确认(如以前没有完成的话)检验方法的验证状态检验方法的验证状态资料审核,相关部门及质量部门批准资料审核,相关部门及质量部门批准工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件Theprocessmustbefullydeveloped.Staffcarryingoutthevalidationmustbeadequatelytrained.Equipment,productionenvironmentandanalyticalmethodstobeusedduringtestingmustbevalidated.ProcessValidationProtocolsmustbeapprovedandissued.所开发的工艺必须是完善的所开发的工艺必须是完善的参与验证的人员必须经过适当的培训参与验证的人员必须经过适当的培训生产环境、设备、分析方法必须经过验证,为产品及工艺服务生产环境、设备、分析方法必须经过验证,为产品及工艺服务工艺验证方案必须经过批准并分发相关人员工艺验证方案必须经过批准并分发相关人员工艺验证小结工艺验证小结工艺验证小结工艺验证小结工艺验证小结工艺验证小结工艺验证需要科学的设计,在研发及中试放大的基础上,深入了解产品和工艺工艺验证需要科学的设计,在研发及中试放大的基础上,深入了解产品和工艺设计必须以工艺为先导设计必须以工艺为先导设计以公用系统及设备,从工程上满足工艺的需求设计以公用系统及设备,从工程上满足工艺的需求验证过程通常包括公用系统及设备、生产工艺;
在现成生产线引入同剂型仿制产品时,要考核系统和设备的适用性验证过程通常包括公用系统及设备、生产工艺;
在现成生产线引入同剂型仿制产品时,要考核系统和设备的适用性检验和验证并不赋于产品以质量,重视人员培训检验和验证并不赋于产品以质量,重视人员培训工艺验证必须有方案、合格标准、记录、偏差处理措施及理由、评估意见、结论及正式批准工艺验证必须有方案、合格标准、记录、偏差处理措施及理由、评估意见、结论及正式批准WHO2010对无菌药品要求对无菌药品要求WHO2010WHO2010对无菌药品要求对无菌药品要求对无菌药品要求对无菌药品要求2.3成品的无菌状态是通过验证来保证的,对最终灭菌产品来说,要通过灭菌程序的验证;
成品的无菌状态是通过验证来保证的,对最终灭菌产品来说,要通过灭菌程序的验证;
对无菌灌装产品来说,则要通过培养基灌装的试验。
应综合检查评价批生产记录和无菌检查结果;
对于无菌灌装产品,还应包括环境监测记录。
每种产品的无菌检查方法均需验证。
无菌检查的验证及操作必须按药典方法执行。
如已批准参数放行替代无菌检查,应特别注意整个工艺的验证及监控。
无菌药品验证要点无菌药品验证要点-1无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点-11分类分类确认确认/验证对象验证对象确认确认/验证要点验证要点厂房建筑厂房建筑动物房及生物实验室;
灭菌柜、无菌室、单向流操作台动物房及生物实验室;
灭菌柜、无菌室、单向流操作台公用系统公用系统除动物房通风系统应独立外、其余和生产车间相同(共享)除动物房通风系统应独立外、其余和生产车间相同(共享)仪器设备仪器设备高效液相、红外、紫外、气相、原子吸收等仪器应作安装确认、运行确认和性能试验并定期验证高效液相、红外、紫外、气相、原子吸收等仪器应作安装确认、运行确认和性能试验并定期验证检验方法检验方法药典方法只需按药典要求作条件适用性检查,内控方法或新方法要按药典要求验证药典方法只需按药典要求作条件适用性检查,内控方法或新方法要按药典要求验证检验人员检验人员培训培训-考核考核-上岗证上岗证(资质确认资质确认)实验室实验室无菌药品验证要点无菌药品验证要点-2无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点-22分类确认分类确认/验证对象确认验证对象确认/验证要点验证要点/项目厂房和项目厂房和HVAC布局合理、建造适当、易清洁;
气流方向、洁净度、压差、换气次数、自净时间原水达饮用水水质标准纯化水能力、水质(微生物、内毒素、化学指标)注射用水除化学指标外,微生物、热原、可见异物、不溶性微粒、微生物灭菌冷却水微生物(过热水灭菌柜,水通过换热器)压缩空气真空氮气微生物、无油、压力、供气能力;
真空度;
供气量、压力、纯度、微生物厂房公用系统布局合理、建造适当、易清洁;
供气量、压力、纯度、微生物厂房公用系统无菌药品验证要点无菌药品验证要点-3无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点无菌药品验证要点-33分类确认分类确认/验证对象确认验证对象确认/验证要点验证要点/项目洗瓶机洗瓶效果:
不溶性微粒、微生物、热原等洗胶塞机洗塞效果:
不溶性微粒、微生物、热原等湿热灭菌柜热分布、热穿透能力、灭菌项目洗瓶机洗瓶效果:
不溶性微粒、微生物、热原等湿热灭菌柜热分布、热穿透能力、灭菌Fo/生物指标剂配制罐充氮及抽真空能力、升降温速度、搅拌、在线清洁能力、生物指标剂配制罐充氮及抽真空能力、升降温速度、搅拌、在线清洁能力、SIP灌装机充氮保护能力、装量精度、上塞合格率、密封性、清洁方法、灌装机充氮保护能力、装量精度、上塞合格率、密封性、清洁方法、SIP、灌装速度过滤设备除菌能力、耐用性、起泡点轧盖机轧盖密封的完好性、速度、扭力矩计量仪表确认、灌装速度过滤设备除菌能力、耐用性、起泡点轧盖机轧盖密封的完好性、速度、扭力矩计量仪表确认+定期校准贴签机条形码识别、标签计数功能确认定期校准贴签机条形码识别、标签计数功能确认+定期校验生产设备定期校验生产设备无菌药品工艺验证要点无菌药品工艺验证要点-4无菌药品工艺验证要点无菌药品工艺验证要点无菌药品工艺验证要点无菌药品工艺验证要点-44分类分类验证对象验证对象确认确认/验证要点验证要点-项目项目在设备安装确认、运行确认的基础上进行工艺验在设备安装确认、运行确认的基础上进行工艺验证,包括性能确认(证,包括性能确认(PQ即模拟生产)和产品验即模拟生产)和产品验证(即试生产)二个阶段。
此后进入工艺日常监证(即试生产)二个阶段。
此后进入工艺日常监控及再验证阶段,也称持续监控阶段。
控及再验证阶段,也称持续监控阶段。
生产生产工艺工艺称量、配液、称量、配液、过滤、灌装、过滤、灌装、灭菌、分装、灭菌、分装、贴箔、贴笺、贴箔、贴笺、包装包装模拟生产、模拟生产、试生产试生产应使用正常的生产设备和系统;
新品的投产及新应使用正常的生产设备和系统;
新品的投产及新工艺的使用,应采取前验证方式。
工艺的使用,应采取前验证方式。
3批培养基灌批培养基灌装试验合格(如双室袋,有无菌粉)装试验合格(如双室袋,有无菌粉)3批完整的试生产记录。
批完整的试生产记录。
再验证可根据不同的情况采用周期性再验证或回再验证可根据不同的情况采用周期性再验证或回顾性再验证的方式。
不得采用小试、中试或工艺顾性再验证的方式。
不得采用小试、中试或工艺参数多次变更条件下最终产品的检验结果来进行参数多次变更条件下最终产品的检验结果来进行“回顾性回顾性”生产验证生产验证*人员人员操作操作/管理管理培训培训-验证(技能及资质确认)验证(技能及资质确认)验证的不同方式验证的不同方式验证的不同方式验证的不同方式验证的不同方式验证的不同方式ProspectiveValidation前验证前验证投产前须完成的验证投产前须完成的验证ConcurrentValidation同步验证同步验证经适当验证或确认后,边生产,边收集数据的验证方式经适当验证或确认后,边生产,边收集数据的验证方式RetrospectiveValidation回顾性验证回顾性验证注:
新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、除菌过滤、无菌检查等不能采用此方式注:
新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、除菌过滤、无菌检查等不能采用此方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式目标目标/要求要求目标目标/要求项目设计要求项目设计项目设计运行确认项目设计运行确认(OQ)单机单机/系统试车系统试车运行确认运行确认(OQ)单机单机/系统试车系统试车方案制订方案制订方案制订方案批准方案制订方案批准方案批准方案批准本单位本单位+设计院设计院设计确认设计确认(DQ)设计确认设计确认(DQ)安装确认安装确认(IQ)检查验收检查验收安装确认安装确认(IQ)检查验收检查验收校正校正校正性能确认校正性能确认(PQ)模拟生产模拟生产性能确认性能确认(PQ)模拟生产模拟生产产品验证产品验证(PV)试生产试生产产品验证产品验证(PV)试生产试生产验证报告验证报告数据分析评价数据分析评价验证报告验证报告数据分析评价批准结论交付使用数据分析评价批准结论交付使用批准结论交付使用批准结论交付使用校正校正校正校正本单位供货商设计院本单位供货商设计院+工程公司工程公司本单位本单位有的文献不分有的文献不分PQ、PV生产工艺验证生产工艺验证生产工艺生产工艺生产工艺生产工艺验证验证验证验证可靠性、重现性、可控性可靠性、重现性、可控性至少头三个连续批号的产品至少头三个连续批号的产品-重现性重现性必须对失败进行调查必须对失败进行调查如实验方法改变,应有书面理由文件记录偏差,纠偏措施及理由如实验方法改变,应有书面理由文件记录偏差,纠偏措施及理由验证并不改进生产工艺验证并不改进生产工艺设计不好的工艺是不可验证的设计不好的工艺是不可验证的工艺设计工艺设计/系统确认的系统确认的V形模式形模式工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计/系统确认的系统确认的系统确认的系统确认的VV形模式形模式形模式形模式确认活动确认活动PQ=性能试验性能试验用户技术要求即,你要做什么用户技术要求即,你要做什么功能设计功能设计/要领设计即你的概念是什么?
要领设计即你的概念是什么?
性能确认试验计划运行确认试验计划即工厂验收性能确认试验计划运行确认试验计划即工厂验收安装检查计划包括管线仪表安装检查计划包括管线仪表进行详细设计进行详细设计影响评估影响评估技术交底及设计技术交底及设计技术沟通及设计技术沟通及设计详细设计即如何从工程上实现详细设计即如何从工程上实现确认活动确认活动确认活动确认活动OQ=系统系统/设备调试设备调试IQ=完成安装并进行检查完成安装并进行检查工艺先导工艺先导厂房公用设施厂房公用设施-工艺系统工艺系统厂房公用设施厂房公用设施厂房公用设施厂房公用设施-工艺系统工艺系统工艺系统工艺系统公用设施公用设施-先决条件先决条件HVAC系统系统洁净区厂房洁净区厂房纯化水系统纯化水系统纯蒸汽纯蒸汽+注射用水注射用水压缩空气系统压缩空气系统氮气系统氮气系统计算机控制系统计算机控制系统工艺部分工艺部分-验证重点验证重点配液(充氮,时控)配液(充氮,时控)除菌过滤除菌过滤洗瓶洗瓶-干热灭菌干热灭菌湿热灭菌湿热灭菌胶塞、胶塞桶、衣服、口罩、过滤器、手套、工器具等胶塞、胶塞桶、衣服、口罩、过滤器、手套、工器具等CIP+SIP(清洁及灭菌)(清洁及灭菌)培养基模拟灌装培养基模拟灌
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