药物化学重点第六版文档格式.docx
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可抗焦虑。
构效关系
七元亚胺内酰胺环是活性必需;
4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用;
在C-7位和C-2’位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行,安定作用加强;
N-1以长链烃基取代,如环氧甲基,可延长作用
作用特点
⏹较好的抗焦虑和镇静催眠作用
⏹安全范围大
⏹目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物
第二节抗癫痫药
苯妥英钠(PhenytoinSodium)
结构
化学名
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
环内酰脲类/乙内酰脲类
吸湿性:
空气中易吸收CO2,析出苯妥英
酸性:
水溶液呈碱性
水解:
环状酰脲结构易水解
与碱加热,分解产生二苯基脲基乙酸,最后生成二苯基氨基乙酸,并释放出氨。
(可供鉴别)
与二氯化汞反应,生成白色沉淀,在氨试液中不溶。
加硝酸银试液,产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液
治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,且无催眠作用
其他
长期应用苯妥英钠可致牙龈增生!
!
卡马西平(Carbamazepine)
5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺
苯并二氮卓类
白色或类白色结晶性粉末,几乎不溶于水,乙醇中略溶,易溶于二氯甲烷
稳定性:
干燥和室温下较稳定;
片剂在潮湿环境中保存时,药效降至原来的1/3。
避光贮存,长时间光照,由白色变为橙色——形成二聚体
硝酸处理——加热数分钟后,生成橙色的颜色反应
肝脏,初级代谢物卡马西平的10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性,主要由尿中排出
用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效
相关药物
10位引入羰基,得到奥卡西平,耐受性更好
第三节抗精神失常药(强大的多巴胺受体阻滞剂)
盐酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
吩噻嗪类
氟哌啶醇(Haloperidol)
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
第四节抗抑郁药
可能与脑内神经递质浓度的降低有关:
去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)
盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
乙撑基替代吩噻嗪的硫
盐酸氟西汀FluoxetineHydrochloride
N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐
第五节镇痛药(镇咳、镇静)产生便秘不良反应(肠道中存在阿片受体)
盐酸吗啡MorphineHydrochloride
17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物
(酸碱性、还原性)
阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化,可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色;
1.中性三氯化铁试液(酚羟基特有反应,呈蓝色)可待因无此反应,可区别。
2.Marquis反应:
甲醛硫酸试液(芳环特有的反应,呈蓝紫色)
3.Frohde反应:
钼酸铵硫酸溶液(呈紫色,继变为蓝色,最后变为绿色)。
酸性下与亚硝酸钠,加氨水显黄棕色,检查可待因中混入的吗啡。
主要是对3位、6位的羟基,7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造
(1)3-羟基被醚化、酰化,活性及成瘾性均下降,酚羟基为必须基团(甲基化,得可待因)
(2)6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除,活性及成瘾性均增加(3,6-位的两个羟基乙酰化,得海洛因)
(3)双键可被还原,活性和成瘾性均增加
(4)N为镇痛活性的关键,可被不同取代基取代,可从激动剂转为拮抗剂
1去N-甲基,镇痛作用及成瘾性均降低
2N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用
3N-甲基改为苯乙基,镇痛作用为吗啡的6倍
4N-甲基改为烯丙基,保留较弱的镇痛作用,有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用,可作吗啡中毒解救药
盐酸哌替啶PethidineHydrochloride(度冷丁)
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
哌啶类,合成类阿片μ受体激动剂
白色结晶性粉末;
易溶于水或乙醇、溶于氯仿,不溶于乙醚
水解性(酯):
在酸催化下容易水解;
在pH=4时最稳定,短时间煮沸不致破坏
主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
用于各种剧烈疼痛的止痛,镇痛活性为Morphine的1/10,成瘾性亦弱,不良反应少
起效快,作用时间短
常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小
还具有解痉作用口服效果较Morphine好
盐酸美沙酮
6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐
一个手性C原子;
镇痛活性:
左旋体>
右旋体;
用外消旋体
镇痛效果比Morphine、哌替啶强;
左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。
毒性大,成瘾性小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗
氨基酮类,合成类阿片受体激动剂
第六节中枢兴奋药
咖啡因(Caffeine)
1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物(三甲基黄嘌呤)
1、巴比妥类药物的一般合成方法中,用卤烃取代丙二酸二乙酯的α氢时,当两个取代基大小不同时,一般应先引入大基团,还是小基团?
为什么?
当引入的两个羟基不同时,一般先引入较大的羟基到次甲基上,经分馏纯化后,再引入小基团。
这是因为,当引入一个大基团后,因空间位阻较大,不易再接连上第二个基团,成为反应副产物。
同时当引入一个大基团后,原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大,也便于分离纯化。
2、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代,才有镇静催眠作用?
未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。
巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小,酸性较强,在生理pH时,几乎全部解离,均无疗效。
如5位上引入两个基团,生成的5,5位双取代物,则酸性大大降低,在生理pH时,未解离药物分子的比例较大。
这些分子态药物能透过血-脑屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。
3、请叙述说卤加比(pragabide)作为前药的意义。
前体药物(prodrug):
将一个药物分子经结构修饰后,使其在体外活性较小或无活性,进入体内后经酶或非酶作用,释放出原药物分子发挥作用,这种结构修饰后的药物称作前体药物,简称前药。
卤加比在体内转化成γ-氨基丁酰胺,是GABA(γ-氨基丁酰)受体的激动剂,对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。
由于γ-氨基丁酰胺得极性太大,如直接使用,因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢,即不能达到作用部位,引起药物的作用。
为此作成希夫氏碱的前药(引入二苯亚甲基作为载体),使极性减小,可进入血-脑脊液屏障,转化后起作用。
第三章外周神经系统药物
第一节拟胆碱药
乙酰胆碱的合成
氯贝胆碱BethanecholChloride
(±
)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
毛果芸香碱Pilocarpine(匹鲁卡品)
(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮
叔胺盐(体内季铵盐)
溴新斯的明NeostigmineBromide
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
第二节抗胆碱药
硫酸阿托品AtropineSulfate
)-α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物
Vitali反应:
莨菪酸的特征反应——初显深紫色,后转暗红色,最后颜色消失。
颠茄生物碱类都有此反应
重铬酸钾氧化:
与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛,有苦杏仁特异臭味
第三节肾上腺素受体激动剂
肾上腺素epinephrine
(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚
邻苯二酚、苯乙胺
代谢
单胺氧化酶(MAO)催化氧化,还可经儿萘酚O-甲基转移酶(COMT)催化
1,还原性:
邻苯二酚,空气中的氧或其他弱氧化剂易使其氧化变质。
日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红,继而聚合成棕色多聚体。
储存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂,可防止氧化;
还应避光并避免与空气接触
2,酸碱性pKa(HB+)10.6;
pKa(HA)8.9
3,消旋化:
R构型Adrenaline为左旋体,活性比右旋体约强12倍,消旋体的活性只有左旋体的一半。
水溶液加热或室温放置后,可发生消旋化,速度与pH有关:
在pH4以下,速度较快;
水溶液应注意控制pH。
同时具有较强的α和β受体的兴奋作用
–用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救
–可制止鼻粘膜和牙龈出血
–与局部麻醉药合用可减少毒副作用,可减少手术部位的出血
天然或合成药物均以R构型为活性体
β-苯乙胺的结构骨架,碳链增长或缩短均使作用降低
盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride
(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
(-)麻黄碱(1R2S);
(+)麻黄碱(1S2R);
(-)伪麻黄碱(1R2R);
(+)伪麻黄碱(1S2S)
α-氨基,β-羟基化合物的特征反应:
与高锰酸钾、铁氰化钾氧化分别生成苯甲醛和甲胺
1苯甲醛气味特臭
2甲胺可使红石蕊试纸变蓝
用于治疗休克和低血压
沙丁胺醇Salbutamol/阿布叔醇
1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇
作用
用于治疗支气管哮喘,哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等
第四节组胺H1受体拮抗剂
马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate氯苯吡胺/扑尔敏
N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
氯雷他定Ioratadine
4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯
(三环类抗组胺药)
第五节局部麻醉药
盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride/盐酸奴佛卡因(酯类、苯甲酸、氨基醇)溶于水
4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐
局部麻醉药(不可用于表面麻醉)低毒、低成瘾
还原性:
在空气中稳定,对光线敏感,宜避光贮存
酸、碱和体内酯酶均能促使水解失活
叔胺结构:
碘、苦味酸等呈色
芳伯胺的反应:
在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐,加碱性β-萘酚试液,生成猩红色偶氮颜料
水解成对氨基苯甲酸(80%随尿排出)和二乙氨基乙醇(30%随尿排出)
其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出
结构改造
水解后失效,酯类局部麻醉作用持续时间短
1、改变苯环的取代基:
苯环上增加其他的取代基,增大位阻,使酯键水解变慢,作用时间延长,氯普鲁卡因、羟普鲁卡因
2、将苯环氨基氢以烃基取代:
在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基,获得作用更强的丁卡因(比Procaine强10倍)。
3、改变侧链:
增加位阻,使酯键不容易水解,作用延长,徒托卡因、二甲卡因;
延长侧链,也不会降低活性
4、氨基侧链的变化:
羧酸的O以生物电子等排体S代替,脂溶性增大,显效快,硫卡因
盐酸丁卡因:
4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐
作用:
用于粘膜麻醉,与普鲁卡因一起成为应用最广的局麻药。
盐酸利多卡因
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)-乙酰胺盐酸盐-水合物
酰胺类钠离子通道阻滞剂
结构特点
酰胺键较酯键稳定,酸碱中均较稳定;
两个邻位均有甲基,具空间位阻,使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解,体内酶解的速度比较慢。
可用于表面麻醉,还具有抗心律失常作用
布比卡因:
1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐长效局麻药,用于浸润麻醉。
盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride(氨基酮类)
1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐
☆局部麻醉药的构效关系P120
第四章循环系统药物
第一节β-受体阻滞剂
非选择性β-受体阻滞剂:
普萘洛尔、艾司洛尔、吲哚洛尔
选择性β1-受体阻滞剂:
美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔
非典型的β1-受体阻滞剂:
拉贝洛尔
盐酸普萘洛尔propranololhydrochloride
1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐
芳氧丙醇胺类
溶于水、乙醇,微溶于氯仿
普萘洛尔具有碱性,与盐酸成盐
S-异构体(左旋)β受体阻滞作用强,R-弱,药用为外消旋物
水溶液为弱酸性(pKa(HB+)9.5);
对热稳定;
对光、酸不稳定,在酸溶液中,侧链氧化分解
杂质:
α-萘酚,用对重氮苯磺酸盐出现橙红色
水解生成α-萘酚,再成葡萄糖醛酸排出;
侧链氧化成羧基
心律失常(房性及室性早搏,窦性心动过速)
心绞痛(长期服用者,忌突然停药,支气管哮喘者忌用,变异型心绞痛不宜用。
治心绞痛时多与硝酸酯类合用)
抗高血压(过去常作一线药物使用,现多被长效b-受体阻滞剂所代替)
•三个部分组成:
芳基、仲醇胺侧链、N-取代基
•芳基部可以是苯、萘、芳香杂环和稠环等,可有甲基、氧、甲氧基、硝基等取代,2,4或2,3,6同时取代最佳
•N上以异丙基和叔丁基取代的活性最高,烷基碳原子小于3或N,N-双取代活性降低
•S-构型,活性强;
R-构型,弱或消失;
结构改造得超短效药物:
艾司洛尔(Esmolol):
血浆半衰期8min,用于室性心律失常,急性心肌局部缺血。
优点:
能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用
长效药物(降压药):
吲哚洛尔Pindolol、波吲洛尔opindolol、纳多洛尔Nadolol
第二节钙通道阻滞剂
1.选择性钙通道阻滞剂
①二氢吡啶类:
硝苯地平②苯烷胺类:
维拉帕米③苯并硫氮卓类:
地尔硫卓
2.非选择性钙通道阻滞剂
④氟桂利嗪类:
桂利嗪⑤普尼拉明类:
普尼拉明
硝苯地平Nifedipine
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸二甲酯
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂
黄色结晶性粉末,无吸湿性,几乎不溶于水
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢,80%由肾排泄,代谢物均无活性
1扩血管作用强,不抑制心脏
2适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛)
3也用于重症高血压
4心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等
5可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。
本品无抗心律失常作用。
Hantzsch反应
原料:
乙酰乙酸甲酯
氨水、邻硝基苯甲醛
尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、氨氯地平、依拉地平等。
吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系:
A.1,4-二氢吡啶环为活性必需
B.3,5-二甲酸酯基为活性必需,若为乙酰基或氰基活性降低,若为硝基则激活钙通道
C.3,5-取代酯基不同,4-位为手性碳,酯基大小对活性影响不大,但不对称酯影响作用部位
D.4-位取代基与活性关系(增加):
H<
甲基<
环烷基<
苯基或取代苯基
E.4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳,对位取代活性下降
盐酸维拉帕米VerapamilHydrochloride
α-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
有一手性碳,S(-)型异构体活性强,药用外消旋体。
苯烷胺类,人工合成的罂树碱衍生物
白色结晶性粉末,易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯,难溶于己烷。
其游离碱维拉帕米为粘稠油状物,淡黄色,溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿,不溶于水。
•稳定性良好,不管在加热、光化学降解条件,还是酸、碱水溶液中,均能不变
•其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%
•代谢
•代谢主产物:
N–去甲基化合物、N–去烷基化合物、O-去甲基化合物
用于抗心率失常和抗心绞痛。
阵发性室上性心动过速病人的首选药。
第三节钠,钾通道阻滞剂
抗心率失常药分类(VaughanWilliams)法
–Ⅰ类:
钠通道阻滞剂
Ia类:
除抑制钠离子内流外,还能抑制钾通道,延长所有心肌细胞的有效不应期,为广谱抗心律失常药
Ib类:
对钠离子内流抑制作用较弱,只是对浦顷野纤维起作用,属窄普药,只用于室性心律失常
Ic类:
抑制钠通道能力最强,能有效地抑制心肌的自律性、传导性,延长有效不应期,在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用,亦属广普抗心律失常药
–Ⅱ类:
β-肾上腺素受体阻滞剂
–Ⅲ类:
钾通道阻滞剂。
胺碘酮(amiodarone)、托西溴苄铵(bretyliumtosilate)、氯非铵(clofilium)、索他洛尔(sotalol)等。
选择性作用于心肌细胞K+通道,阻止K+外流
–Ⅳ类:
钙通道阻滞剂
硫酸奎尼丁QuinidineSulfate
(9S)-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物
含4个手性碳(3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体
Ia类钠通道阻滞剂,从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱白色无定形粉末,微溶于水,不溶于乙醚
绿奎宁反应,在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀,当溴的橙色消失而溶液变黄时,再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐,该反应为奎宁生物碱的特征反应。
喹啉环2`-位发生羟基化;
O-去甲基化;
奎核碱环2-位羟基化
a、治疗心房颤动;
b、阵发性心动过速;
c、心房扑动。
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。
盐酸美西律MexiletineHydrochloride
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐
Ib类钠通道阻滞剂
烃胺结构——生物碱沉淀试剂
碘试液——成复盐↓
与四苯硼钠反应——成四苯硼烃胺盐↓
口服几乎100%吸收,肝代谢,羟基化,3%~15%以原形从尿液排出,在酸性尿中排泄加快
原是局麻药和抗惊厥药,后用于各种室性心律失常(如早搏、心动过速,或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者)
盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride胺碘达隆,乙胺碘呋酮
(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
钾通道阻滞剂
白色或淡黄色结晶粉末,易溶于氯仿、甲醇,溶于乙醇,微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚,几乎不溶于水。
固态较为稳定,但应避光密闭贮藏;
水溶液可发生不同程度的降解;
有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。
鉴定
羰基鉴别反应:
加2,4-二硝基苯肼生成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀
碘分解:
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘
口服吸收慢,起效慢;
半衰期长,易发生蓄积中毒。
胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮(有活性)
药物用途及主要副作用
首先用于治疗心绞痛,后来又用于治疗心律失常,为广谱抗心律失常药物。
另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用;
对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
长期使用本品导致皮肤色素沉积,眼角膜亦可发生微弱沉着,可引起甲状腺功能紊乱。
大剂量用药,少数病例可发生低血压、心力衰竭等。
第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂
卡托普利Captooril
1-[(2S)-2-甲基(3-巯基-1-氧代丙基)]-L-脯氨酸
有两个手性中心,都是S构型,母体脯氨酸为L-型
二肽
白色或类白色结晶粉末,略带有大蒜气味
羧基的酸性强pKa13.7,巯基也显示一定弱酸性,pKa29.8。
分子中含巯基,水溶液易发生氧化反应
第一个口服的ACE抑制剂:
舒张外周血管、降低醛固酮分泌。
影响钠离子的重吸收,降低血容量的作用。
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- 药物 化学 重点 第六
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