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肿瘤治疗的优先目标:
生存素
MahsaMobahatAruNarendranandKarlRiabowlol
摘要癌症通常是由细胞死亡和增殖的不平衡引起的一种典型的后果,它有利于细胞的增殖和存活。
最常规的治疗癌症的方法是基于对快速增长的癌细胞,以阻止生长或增强细胞死亡,从而,恢复这些过程之间的平衡。
在许多的情况下,恶性肿瘤会产生耐药性,往往是目前在病人的后续管理中最大的挑战,目前的治疗方式,如化疗和放疗,免疫治疗。
研究表明,在正常的情况下,细胞利用不同的死亡机制,如细胞凋亡(程序性细胞死亡),细胞自噬和坏死,有丝分裂灾难,来维持内环境稳定和有机体的生理完整性,但这些过程似乎常常出现癌变。
因此,近年来管理细胞毒性的各种策略在发展细胞凋亡的增敏试剂联合化疗引起更多的重视。
在这里,我们研究的抗凋亡蛋白生存素的性质,抑制剂的凋亡抑制蛋白(IAP)家族和抗肿瘤的临床可行性对该蛋白的药物的潜力。
我们还讨论了一些关键点和关注应考虑而开发的药物,靶细胞凋亡蛋白,如摘要:
癌症是一个典型的之间的不平衡的后果,细胞死亡在某种程度上有利于细胞生长增殖。
最传统的癌症疗法的基础上针对快速增长的癌细胞生长或块增强细胞死亡,从而,恢复这些过程之间的平衡。
在许多的情况下,恶性肿瘤产生耐药性,目前的治疗方式,如化疗和放疗,免疫治疗,往往是目前最大的挑战病人的后续管理。
研究表明,在正常的利用不同的情况下,细胞死亡的机制,如细胞凋亡(程序性细胞死亡),细胞自噬和坏死,有丝分裂灾难,维持内环境稳定和有机体的生理完整性,但这些过程似乎常常改变癌症。
因此,近年来发展管理的细胞毒性的各种策略在细胞凋亡的增敏试剂联合化疗是接收更多的重点。
在这里,我们回顾了抗凋亡蛋白,存活,凋亡抑制蛋白(IAP)家族和临床可行性以及针对这种蛋白质的药物抗癌潜力的抑制剂成员的属性。
我们还讨论了一些考虑关注开发的药物的关键点,靶细胞凋亡蛋白,如生存素。
关键词:
细胞凋亡;生存素;凋亡抑制蛋白(IAP);信号转导;肿瘤治疗。
1.细胞凋亡,一个发育和防御机制
细胞凋亡是一种天然防御机制,除了在发育中发挥关键作用,它还可以在哺乳动物系统中清除受损或不健康的细胞。
它在哺乳动物系统中是通过两种不同的途径来发挥作用的:
外在途径是利用配体与细胞表面死亡,内在的途径则是利用线粒体作为一个的突破点。
大多数常规的化疗及放疗针对的是内在途径。
选择细胞凋亡和程序性细胞死亡作为一种治疗癌症的目标,既有内在机制的优点,也有对开发新药物产生阻碍,因为一定程度的细胞凋亡是必要的器官功能,但过度凋亡,特别是在非更新的细胞类型会产生明显的不利后果,因此,平衡是至关重要的。
详细的了解不同细胞凋亡的途径及其监管机构,激活引发细胞凋亡和抑制的信号。
也许最重要的是改变肿瘤细胞及其周围的细胞凋亡,此为我们提供了更有效的癌症治疗的新目标。
激活和上调促凋亡调控和下调或沉默抗凋亡机制,已经促进了我们过去和当前对细胞凋亡的天然介质的理解能力。
然而,一个主要的挑战仍然是设计的方法其效率需要提高,并且在有效杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞的影响最小。
因此,对不同的细胞凋亡途径及其监管机构的进一步了解,抑制细胞凋亡的激活和细胞凋亡的信号触发,在肿瘤微环境治疗提供新的和更有效的途径才是最重要的。
为有效的发展癌症疗法,我们将重点放在审查介导细胞凋亡(内在)的线粒体途径上。
1.1内在的细胞凋亡途径(线粒体途径)
内在的细胞凋亡途径是由各种死亡诱导刺激所激活,如DNA损伤信号通常由化疗和辐射引起。
这几个关键的调节途径属于BCL-2分子家族,包括促凋亡和抗凋亡BCL-2的含有同源结构域的蛋白质(BH域)。
亲凋亡调控已分为两组:
Bax蛋白的亚群,包括Bax,Bak,和小蛋白,具有三个BH(BH1,BH2域,和BH3)和BH3-only组,包括标Bid,Bad,Bik,Bim,Noxa,Puma,andBmf.。
蛋白质的抗凋亡成员Bcl-2,Bcl-XL,Bcl-w,Bfl-1,andMcl-1,BH(BH1,BH2,BH3,BH4)[1–3]。
一个主要的决定因素不管细胞是否进入细胞凋亡阶段细胞取决于细胞,激活上游信号转导途径的一个重要决定因素是含有BH结构域与抗细胞凋亡成员的结合,并中和促凋亡成员的亲和抗凋亡蛋白之间的最终stoichometry。
如果平衡的变化超过一个临界值有利于促凋亡成员,这些蛋白质能够结合于线粒体膜以降低其完整性,导致膜的去极化和线粒体内的物质释放进入细胞质。
特别是细胞色素C,在随后的细胞凋亡中起着核心作用,触发效应依赖半胱氨酸天冬氨酰特异性的蛋白酶(胱天蛋白酶)。
这则有助于细胞基质的进一步凋亡[4]。
除了BH系列,蛋白质的另一个主要群体被称为细胞凋亡的抑制剂(IAP)蛋白在调节细胞程序性死亡的内在途径中发挥强有力的作用。
这个家庭非常明确的成员包括XIAP(X-chromosome-linkedIAP),cIAP1(cellularIAP1),cIAP2(cellularIAP2),Apollon,ML-IAP(melanomaIAP),生素,IAP-likeprotein2(ILP2),andNAIP(neuronalapoptosisinhibitoryprotein)[5,6]。
这些调节蛋白会牵涉肿瘤细胞的存活,取决于细胞毒性诱导治疗癌症的疗法,它们提供了开发癌症药物的有吸引力的目标,下面我们进一步讨论。
1.2IAP蛋白的结构和功能
IAP蛋白家族包含三个重复IAP杆状病毒或BIR结构域(图1),这是它们的抗凋亡功能的本质。
许多细胞内在其C-末端结构域蛋白还真的具有一个有趣的新基因(环),有的还含有caspas补充域或CARD[7]。
目前,在抑制细胞凋亡的确切机制存在争议。
然而,有证据表明,xiaps可以利用短的区域(在图1中高亮显示)直接结合半胱氨酸蛋白酶3,7,和9发挥抑制作用[8]。
还有报道说,这种抑制作用通过IAPS促进泛素化和蛋白酶体降解的能力,这就是所讨论的半胱天冬蛋白酶体降解的能力【9】。
IAP蛋白Smac(第二线粒体源激活半胱天冬酶,或小鼠同源物DIABLO)是正常定位于膜间空间线粒体,在非凋亡的条件下释放时,与细胞色素C同时作用于细胞凋亡刺激的反应从而影响亲和抗凋亡BH家族成员的比例。
作为促凋亡BH家族成员透化和形成二聚体,线粒体通过IAP结合基序,使Smac释放并结合IAP蛋白。
并通过一个IAP结合基序结合IAP蛋白,导致IAP抑制半胱天冬的活性[[14-10】。
因此,Smac蛋白作为细胞凋亡的抑制剂,其他三个IAP蛋白c-IAP1和c-IAP2,ML-IAP结合,因此,从XIAP分离SMAC允许它保持为激活的抑制剂。
最后,依赖caspase的细胞功能也被确定IAPs,其中在人类,酵母的研究和CC系统提供的证据是有调节细胞分裂的作用,尤其是在胞质分裂中[15〜19]。
1.3IAP蛋白与癌症
毫无疑问,抑制细胞凋亡是大部分肿瘤成为不稳定遗传的一个标志,这通常会触发非癌细胞的凋亡反应[20]。
与这个想法相一致,IAP家族的不同成员的增加已经被报道出现在许多癌症类型中。
[21-23]同时,IAP蛋白的表达也被报道在许多恶性肿瘤中起着抗凋亡刺激的作用[24-26]。
因此,通过各方面协调一致的努力,观察IAPS在肿瘤发展中所扮演的角色从而进一步了解它的确切作用是目前探讨其作为癌症治疗潜力的有效方法。
由于其在肿瘤细胞中显著的特异性表达IAPS家族的蛋白质,已经在肿瘤细胞研究中占据了中心舞台。
1.4.生存素是癌症治疗的一个关键的IAP
生存素(又称凋亡蛋白的杆状病毒抑制剂重复含有5或BIRC5)具有142个氨基酸残基,是最小的IAP,具有一个独特的特性BIR结构域(图1)。
各种研究表明,不同的机制其生存素水平不同。
摘要研究提出了控制生存素的表达过程,蛋白水平或活性的摘要显示在表1。
图1。
哺乳动物的凋亡抑制蛋白(IAP)结构。
IAP家族的蛋白质由阿波罗八的蛋白质,ML-IAP(黑色素瘤IAP)/,ilp2(IAP样蛋白),NAIP(神经元凋亡抑制蛋白),C-IAP1,c-IAP2,XIAP和生存素(X-连锁IAP)。
一个保守的连接肽,凋亡抑制蛋白(杆状病毒IAPrepeat-2)XIAP,C-IAP1,c-IAP2域,或观察(图中蓝色部分)是负责抑制Caspase-3、7。
XIAPBIR3域中,抑制caspase-9。
表1。
摘要的主要途径是调节基因。
生存素的水平和本地化可以通过改变转录,与伴侣分子物理缔合,改变蛋白酶体降解,并通过其他翻机制译,如通过磷酸化和关键氨基酸残基的乙酰化来调节。
生存素蛋白被认为是很少长期在健康成人表达的组织,尽管在胎儿发育过程中的表达。
虽然最近的报告表明,正常细胞[44]的存活作用,包括T细胞[45],造血干细胞[46],血管内皮细胞[47],肝细胞[48],胃肠道黏膜[49][50],红细胞,和中性粒细胞[51],生存素的表达显著高于转化细胞。
这表明蛋白质[52]的病理作用。
例如,临床研究显示,从神经母细胞瘤(阶段3-4)的患者[53],结肠癌[54]的53%,高档淋巴瘤50%[55]和胃癌[35%活检查样本的60%56]生存素是积极的。
道唯一的例外是低度恶性淋巴瘤中生存素的表达没有观察到[55]。
1.5生存素的功能
生存素可以抑制在体外和体内[57,58]细胞凋亡,无论是在mRNA和蛋白水平[59],生存素可能是由p53的负调节通过内在和外在的凋亡通路的多个监管机构相互作用。
另外,过度表达生存素减缓诱导细胞凋亡的p53表型[59]。
它已经表明,生存素抑制Fas(CD95)-支持Caspase3P21蛋白的形成是由于与CDK4[60]的相互作用介导的细胞凋亡。
此外,生存素抑制TRAIL[61][62]和Bax蛋白诱导的细胞死亡。
关于生存素,各种caspase依赖的角色,往往有争议。
尽管许多研究报告的证据表明引发剂和效应半胱氨酸蛋白酶[38,62-65]之间的互动,一些建议,这种相互作用并不导致蛋白酶失活[66]。
这些互相矛盾的数据表明,生存素可能在一定条件下抑制胱天蛋白酶细胞凋亡的非依赖性机制。
1.6.生存素作为结蛋白
由于其在许多的细胞不同行为和信号通路的作用,生存素已描述为一个结蛋白(图2)。
除了有抑制细胞凋亡的作用外,生存素还参与各种细胞有丝分裂的分裂过程。
生存素另一个显著的功能是围绕其定位在有丝分裂器[67]。
生存素是染色体一个组成部分的复合体(CPC),从而作为染色体的一个关键的调节去隔离胞质分裂[68]。
CPC定位于着丝粒和随后的中央主轴结合成中间体。
生存素与其他两个组件形成复杂中间体,INCENP(内着丝粒蛋白抗原),和Borealin,调节的酶的组成部分,定位,极光激酶B和着丝粒[68],随后,有利于染色体排列,在有丝分裂中分离胞质。
此外,它已被表明,DNA损伤诱导的激酶2(Chk2活化)快速从线粒体释放,因此生存素抑制细胞死亡,促进肿瘤细胞的生存[69]。
DNA损伤的刺激也可以稳定p53基因,这反过来又可以压制生存素转录和帮助平衡激活CHK2以促进半胱天冬[29]生存释放和激活。
此外生存素与微管结合促进纺锤体的形成[70。
在微管组装的生存素在有丝分裂中与CDK1磷酸化。
因此,生存素稳定的存在于有丝分裂中,抑制有丝分裂的细胞死亡[38]图2。
通过这些途径促进肿瘤细胞的发育表达。
生存素是染色体复合体的一种成分(CPC)也是调节染色体分离和胞质分裂的关键物质。
生存素与其他两个中间体成分结合,INCENP(内着丝粒蛋白抗原)和Borealin,规范定位着丝粒的组成部分极光激酶B酶。
极光激酶B与CPC自动发生磷酸化结合,促进染色体的正确定位,在有丝分裂中分离胞质分裂。
此外,DNA损伤诱导激活激酶2(Chk2的)导致线粒体快速释放生存素,抑制细胞死亡,促进肿瘤细胞的生存。
DNA损伤也稳定野生型p53,生存素表达和转录帮助平衡这个途径。
1.7生存素诱导化疗
早期的数据表明,生存素在肿瘤细胞中呈现[71]对化疗药物的耐药性。
这一研究,HeLa细胞的腺病毒载体由微管稳定剂紫杉醇诱导(又称紫杉醇)表达抗凋亡生存素。
随后,它表明野生型生存素抑制紫杉醇的细胞毒性从而诱导人卵巢[72]强制表达前列腺癌细胞系[73]和紫杉醇诱导细胞周期,阻滞导致生存素的表达增加[74]。
如上所述,生存素表达显著提高已在多种肿瘤中的报道,包括肺癌,结肠癌,乳腺癌,前列腺癌,膀胱癌,喉癌,乳腺,子宫,肝细胞,软组织肉瘤,肾,胰腺,恶性淋巴瘤,神经母细胞瘤,和胃的癌症,以及在血液系统恶性肿瘤,如骨髓增生异常综合征和急性白血病–56,75[53]。
高水平的生存素表达也已在结肠癌细胞株的抗肿瘤的观察肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)[76],以及[77]和前列腺癌Int.甲状腺癌细胞株耐顺铂[78]。
生存素还建议诱导阻力氟他胺抗雄激素治疗前列腺癌细胞[79]。
这些数据表明是令人兴奋的,更有效的化疗方法可以结合生存素开发抑制剂。
1.8.生存素受辐射诱导
也有证据表明,生存素抑制辐射诱导的细胞毒性。
在实验中使用胰腺癌细胞株,生存素mRNA表达与放射敏感性呈负关系[80]。
在相同的一组实验,用亚致死剂量照射处理后生存素的表达增加。
生存素表达与放射敏感性之间的这种反比关系也已经在大肠癌,胶质母细胞瘤和黑色素瘤细胞系[81,82]观察到。
综上所述,这些发现表明,生存素的抑制也有可能提高放射治疗对癌症患者的影响。
1.9生存素作为癌症的诊断标记物
正如上面提到的,在肿瘤细胞中生存素的表达是完全不同于正常细胞的。
在过去的几年中已经成为一个潜在的恶性肿瘤的早期预测。
在对口腔癌前病变的研究,33%的癌前病变(无恶性进展)和94%癌前病变发展成成熟的鳞状细胞癌中的表达生存素[83]。
有趣的是,从这些癌前病变转化的肿瘤保留他们的100%的生存阳性。
这些报告表明,生存素可作为为在早期阶段诊断恶性肿瘤的一个标记。
1.10生存素作为癌症的预后指标
生存素在mRNA和蛋白水平的过度表达似乎具有更高的恶性程度和降低其存活率,在不同的癌症细胞中如:
食管癌的胶质母细胞瘤[85],[86][87],肺癌,非霍奇金淋巴瘤,和乳腺癌患者[88,89]。
研究55例原发性肝癌患者的后肝切除术发现,复发率明显高于生存素表达为阳性的肿瘤。
此外,生存素阳性的患者康复率明显低于生存素阴性患者[84]。
同样的上述生存素水平[89]的生存和复发率之间的相关性在许多其他癌症患者的报告是一致的。
有趣的是,一些报告表明,生存素的定位为预后标志物。
一个胶质母细胞瘤患者报告表示,细胞质生存素水平对预后没有任何影响,与生存素细胞核定位相比,核生存素水平[86]患者生存率明显降低。
另一方面,核生存素水平并没有显示与肺癌(NSCLC)患者小细胞生存率相关关系[90]。
因此,使用生存素作为一个总的预后指标,需要进一步的验证,然而,到目前为止发现几个潜在的生物标志物明确显示癌症的标志。
1.11生存素的靶向治疗
一直专注于开发生存素为靶点来治疗癌症方法。
开发靶向生存素药物,可能最初看起来很难,因为生存素不是一种酶,也不是一种细胞表面蛋白。
然而,实现生存素抑制的最优效率已取得相当大的进展。
这些策略已使用了多种方法验证,如图3所示。
其中最有前途的治疗方法在下面讨论。
图3生存素靶向治疗。
大类的靶向生存素治疗药物在图中描述。
这样的治疗药物包括在转录水平抑制生存素基因的转录抑制剂(如启动子
(一),反义寡核苷酸,核酶,和siRNA
(一),(b)在翻译水平抑制生存素(如CDK抑制剂(B)和HSP90抑制剂(B)),(C)包括基于CD8+T淋巴细胞对特异性细胞毒活性疫苗生存素抗原表位(c)或(d)。
基因治疗的方法包括转染显性负突变体(D)编码,抑制生存素蛋白的功能。
这一类,我们提出了基于核酸酶的突破性技术的使用基因组编辑工具(D),一旦设计和应用生存素在临床前试验,可以显示出可喜的成果。
2转录酶抑制剂
反义寡核苷酸(AO)转录抑制剂是短的单链RNA或DNA序列。
是一个特定的RNA链通过杂交的靶mRNA链互补抑制特定基因的表达。
第一次尝试AO治疗靶向生存素引发了人类黑色素瘤细胞系凋亡[91]。
接着,随后的研究利用AOS生存素反证实无论在mRNA和蛋白水平,化学合成的寡核苷酸表达的编码载体是能特异性地抑制生存素。
在不同的肿瘤(肺癌,肉瘤,淋巴瘤,甲状腺,头部,颈部)细胞系92–[96],用LED来降低细胞增殖并增加caspase依赖的细胞凋亡。
此外,经AO下调生存素显示出细胞增强对毒性药物的灵敏度如TRAIL[61,63],紫杉醇顺铂[93],[97][98],伊马替尼,足叶乙甙[93,99100],以及细胞毒性诱导的放射治疗[101]。
此外,AO治疗与生存素对导致小鼠模型的肿瘤生长有抑制作用[102]。
虽然这些报告使用AO疗法是非常值得一提的,但是目标mRNA低效和在体内是不稳定的。
尽管有这些限制,第一个AO的药物,ly2181308,已进入第二阶段临床试验。
核酶是小RNA分子,切割靶RNA的核酸内切酶。
在不同的研究中,人黑色素瘤细胞系与核酶转染导致生存素蛋白的表达减少和增强caspase-9依赖的细胞死亡和敏感性。
潜在的问题是,利用核酶管理降解核酶容易引起异常的细胞运输。
然而,为了克服这些方法的局限性和增加这些药物的使用,生存素在体内的疗效正在开发。
到目前为止,这个家族没有药物已经进入了临床试验。
小干扰RNAs(siRNAs)是短的,双链RNA抑制基因表达siRNA往往比其他的反义的方法更有效,使他们更好的进行临床治疗,因为相比其他技术是低浓度,使每个治疗有更少的副作用。
第一个RNAi介导的抑制生存素导致有丝分裂延迟,错位的染色体和HeLa细胞在中[105106]中期积累。
此外,在临床前研究,试图利用RNAi技术(无论是质粒载体编码短发夹RNA或化学合成的siRNA靶向生存素导致)来降低生存素的表达,增强细胞死亡,降低细胞的增殖和抑制肿瘤[115]–增长106。
通过RNAi抑制生存素基因增强肿瘤细胞的多重敏感性处理[116]17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin[108],阿霉素[113115],Apo2L/TRAIL[109][113],TNF-α,和作为AO和核酶,辐射[113114]。
Small-MoleculeAntagonists3.1.Hsp90抑制剂。
生存素与分子伴侣Hsp90的相互作用形成的稳定生存蛋白[33]。
Shepherdin能证明许多不稳定的HSP90蛋白,如Akt,端粒酶和CDK6。
此外,Shepherdin诱导caspase半胱天冬酶在多种肿瘤细胞表达。
除了产生正常弱tocxicity成纤维细胞在药物剂量增加的影响外,Shepherdin并没有表现出任何对正常细胞的影响。
Shepherdin目前正处在临床前阶段。
Cyclin-DependentKinase(CDK)InhibitorsCDK抑制剂可以抵消生存素在Thr34分裂磷酸化从而导致生存素和其功能的破坏。
purvalanolA是该组的成员抑制剂。
引人注目的是,与CDK抑制剂在体内治疗不同,生存素基因表达的结果是抑制紫杉醇介导的细胞分裂,为有较好的抗肿瘤活性[74],线粒体依赖独立的细胞凋亡和p53基因。
有趣的是,据报道抑制生存素磷酸化,可能是潜在机制的CDK抑制剂通过诱导紫杉醇诱导HeLa细胞凋亡[118]
3.子抑制剂
到目前为止,咪唑基化合物YM155,成为这一组最重要的小分子拮抗剂。
通过YM155特异性地抑制生存素基因的表达抑制宫颈,结肠,肺基因和其他癌细胞表达启动子的活性。
它也减少了在NSCLC肿瘤,淋巴瘤、前列腺癌移植瘤生长增殖,[119]。
目前在难治性YM155弥漫性患者的II期临床试验大量B细胞淋巴瘤。
同时,I期临床试验的可行性评估也在在难治性患者YM155和前列腺癌患者中进行。
3.1其他的小分子拮抗剂
另一个小分子拮抗剂生存素是terameprocol,也被称为em-1421。
这种药物的基本作用是控Sp1蛋白生存素和抑制cdc2,从而抑制肿瘤进展[120121]。
terameprocol在I期临床试验治疗难治性实体瘤和淋巴瘤,在白血病中进行II期临床试验。
4免疫治疗
由T淋巴细胞特异识别相关抗原癌症的基础免疫治疗。
此前有报道用免疫治疗靶向生存素,显示细胞毒性有明显的杀伤CD8T细胞活性,在体外和在体内生存素特异性抗原表位。
有趣的是,生存素抗癌疫苗的开发出现了一个强有力的理由,基于上述研究结果被证实是在小鼠模型淋巴瘤和胰腺癌的毒性CD8T淋巴细胞反应的一些生存素的抗原表位鉴定。
这些疫苗能够诱导多种动物模型包括肿瘤抑制肺[122],淋巴瘤,神经母细胞瘤[123],和胰腺和激素难治性前列腺癌癌症[124]。
重要的是,在已报道的研究中没有观察到明显的日期。
从许多正在进行的调查发现最初的生存素为基础的疫苗对不同恶性肿瘤的有效的结果为LED,针对生存素产生最强的抗原表位反immunoprevalent免疫,T细胞反应。
目前许多这些药物在I期和II期临床试验。
5基因治疗
5.1显性负突变体
内皮细胞基因疗法是最早用于抑制生存素活动的方法之一。
在最初的研究中,观察到用存活素显负性表达结构来转染诱导黑色素瘤细胞凋亡。
后来的研究报道称,生存素显负性突变体转染导致胃癌细胞株中细胞凋亡的增长和增加得到抑制,并抑制动物模型中乳腺癌和胸腺淋巴瘤肿瘤的生长。
此外,存活素显负性疗法对cisplatin和5-氟尿嘧啶的敏感性增加。
有趣的是,老鼠表达存活素显示负性,开发肿瘤或展示肿瘤相关的血管生成的可能性下降。
实验的结果与用其他生存素使用第一个显负性突变体实验的结果一致。
他们还表明,用显负性突变体生存素治疗不同的癌症细胞系,以及黑色素瘤和乳腺癌异种移植,导致肿瘤生长和血管生成受到抑制,并增强抑制细胞凋亡的反应。
有趣的是,在体外数据显示这些突变体对正常,纤维细胞或平滑肌细胞的增长没有影响。
5.2ZFN,TALEN,和CRISPR/Cas-Based的方法,瞄准生长素基因在肿瘤细胞中潜在方法
在过去的十年中,新的“基因编辑”技术出现,这是基于站点特定的定向核酸酶,提出了许多疾病的主要原因,希望增强目标的可行性。
相比于传统的基因治疗方法。
在一般情况下,这样的基因修改工具有两个主要领域:
(1)设计特异性序列的DNA结合结构域;
(2)核酸域,它将双链精确断裂在感兴趣的序列。
损伤,在形式的双链断裂,将进一步修复进行DNA容易出错的机制,如非同源末端连接(NHEJ)和同源指导修复(HR),因此,通过扩展的轨迹的影响等突变基因缺失,插入,删除,反演的品种,增加或修正。
到目前为止,传统的基因工程技术已经由几个因素,如有限公司效率低,特异性低和劳动强度。
然而,新的策略中出现疾病的治疗,如ZFN,人才,或CRISPR/CAS的RNA指导的DNA的核酸内切酶提出了保证未来需要克服这样的限制。
这项新技术,进一步高通量的验证性和特异性,有可能彻底改变癌症治疗。
进行个性化的“基因”在癌症患者的癌基因疗法将一种可能性从目前正在努力优化的目标核酸。
例如,设计人才的ZFN或肿瘤细胞中生存素基因的目标,将触发细胞特别是在转化的细胞死亡,而对正常细胞的影响很小。
与其他2506基因治疗的方法,一个主要性。
的限制是针对所有可能的要求,或绝大多数癌细胞的治疗是持久的发展更有效的载体可以
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