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三、品种特点
化学结构式:
本品属白色结晶性粉末;
对本品制定了详细的质量控制标准,采用鉴别、检查有关物质、溶液澄清度、酸碱度、干燥失重、灼烧残渣和含量测定等控制了本品的质量。
四、国内外有关该品种的知识产权情况
五、综合分析
参考文献
对主要研究结果的总结和评价
一、品种基本情况
是一种广谱抗病毒药物,能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶,从而抑制病毒繁殖。
在人胚肾细胞上,1%浓度对DNA病毒(腺病毒,疱疹病毒)和RNA病毒(埃可病毒)都有明显抑制作用,对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用。
对游离病毒颗粒无直接作用。
本品主要用于×
等治疗。
国内目前已有数家药企生产其原料药,为满足不同患者的需求,提高患者的依从性。
由于本品已在国内上市,根据国家食品药品监督管理局颁布实施的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类,“已在国内上市销售的原料药及其制剂”的规定,本品为注册分类之6。
二、药学主要研究结果及评价
1、制备工艺
2、结构确证
2.1、样品的元素分析测定值与该化合物分子式理论值基本一致。
2.2、IR谱显示了胺基、碳氮双健和盐酸盐的特征吸收。
2.3、NMR谱显示了14个质子(其中6个活泼氢),6个碳,与该化学结构相符。
2.4、MS谱显示的准分子离子峰m/z[M+H]+与该化合物碱基的分子量相符。
综上所述:
样品的化学结构可以确证为×
。
3、质量研究及质量标准
参照国家食品药品监督管理局国家药品标准化学药品地标升国标第×
册收载的“×
”,对本品进行外观性状的目测、溶解度、吸收系数等理化常数的测定;
并对溶液澄清度与颜色、酸碱度、干燥失重、炽灼残渣、重金属进行检查,采用HPLC检查有关物质,GC检查溶剂残留(×
);
采用非水滴定法测定样品的含量,并制定了盐酸吗啉胍生产用质量标准:
本品为×
盐酸盐。
按干燥品计算,含×
(不得少于98.5%。
【性状】本品为白色结晶性粉末;
无臭。
【鉴别】
【检查】溶液的澄清度
酸碱度
有关物质
干燥失重
炽灼残渣
重金属
【含量测定】
【类别】
【贮藏】
【有效期】
4、稳定性考察
影响因素试验表明:
样品在光照(4500Lx±
500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5%)条件下放置10天后有关物质略有增加,含量有下降的趋势;
且在高湿(RH92.5%)条件下放置,严重吸潮。
根据上述结果及国家药品标准《×
》初步确定上市包装为遮光,密闭保存。
加速试验表明,本品在温度40℃±
2℃,相对湿度75%条件下放置6个月,各项指标均符合质量标准。
长期试验表明,本品在温度25℃±
2℃相对湿度60%±
10%条件下放置6个月,各项指标均符合质量标准,该项工作仍在进行中。
三、药理毒理主要研究结果及评价
1、药效学文献资料
2、药代动力学文献资料
3、毒理学试验的文献资料
4、对药理毒理研究的分析和评价
四、综合评价
包装、标签设样稿
一、包装和标签设计说明
该产品的稳定性试验结果表明,该产品采用的包装能够保证产品质量,对于采用的包装和标签是按照国家食品药品监督管理局第23号令《药品包装、标签和说明书管理规定》和《药品包装、标签规范细则》而设计的,其式样和内容完全符合国家的相关的法律、法规和有关文件。
二、内外包装的说明
本品为原料药,需在避光、密闭条件下保存,因此选用药用塑料包装袋为内包装,铝箔封口的铝罐为外包装。
三、内标签、铝罐标签样稿
1、内标签
国药准字:
包装:
产品批号:
有效期至:
制药有限公司
2、铝罐标签
药学研究资料综述
现将×
药学的研究情况综述如下:
一、制备工艺研究
1、工艺选择的依据
2、起始原料、所有溶剂
3、工艺步骤
4、三废处理
4.1、乙醇可回收套用;
4.2、酸液可中和处理,达标排放;
4.3、反应废液先排入污水处理池,经处理达标后排放。
5、制备工艺研究和验证的结果及对工艺的评价
二、结构确证研究
1、样品的精制方法、纯度及其测定方法
精制方法:
取×
全检合格品100g,用500ml90%乙醇溶液加热使溶解,加入1%的活性炭,保温继续搅拌10分钟,过滤脱炭,静置,自然冷却至室温,有白色结晶性固体析出,置冰箱中继续冷却析晶,过滤,冷乙醇洗涤,抽干,于60℃鼓风干燥至恒重,得精制品。
精制品的纯度:
含量:
99.68%
有关物质:
0.0006%
检查纯度的方法:
非水滴定法。
高效液相色谱法。
2、综合分析
三、质量研究与质量标准的制订
并对溶液澄清度与颜色、酸碱度、干燥失重、炽灼残渣、重金属进行检查,采用HPLC检查有关物质,GC检查溶剂残留;
的盐酸盐。
(C6H13N5O·
HCl)不得少于98.5%。
【检查】溶液的澄清度
有关物质
乙醇
重金属
四、稳定性研究
五、直接接触药品的包装材料或容器
本品为原料药,选用药用塑料包装袋为内包装,每袋5kg,装入内带有铝箔封口的铝听。
此种包装下进行6个月加速实验和6个月的室温留样考查实验。
结果表明,采用此种包装贮存,质量稳定,各项指标基本无变化。
六、综合分析
生产工艺的研究资料及文献资料
一、项目概述
由于本品已在国内上市多年,上市的剂型有片剂、糖浆剂、注射液、滴眼液。
临床应用广泛,且疗效确切。
为了满足临床患者的需求,减轻病人的经济负担。
根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第6项“已在国内上市销售的原料药及其制剂”的规定,我们仿制了×
原料。
二、合成路线的选择
文献报道的×
的制备方法有四种。
方法1、
方法2、
方法3、
方法4:
方法1用三氯化铁作催化剂,后处理繁琐,且过程中使用大量的浓氨水,而氨水具有较强的挥发性,有较强的刺激性臭味、并有渗透性、腐蚀性,不利于劳动保护,且工业化生产中由于氨的挥发而发生爆炸事故,故不选择该制备方法。
方法2反应时间长,且一直保持回流,需消耗大量的能源;
另反应的收率低,增加生产成本,不利于工业化大生产。
方法3操作简单,但产品的纯度低,重结晶的难度较高,不易于得到高纯度的医药原料药。
方法4的制备工艺较合理,在工艺过程中有活性炭脱色,乙醇浸泡等工序,有助于提高产品纯度,达到标准要求。
此反应条件都是在常温常压下进行,不需要特定的条件,易于控制反应条件,生产设备普通,生产的操作安全系数高,使生产成本低,适合工业化。
因此我们选择方法4的制备工艺,并在此基础上对工艺进行进一步优化,省去作为溶剂的二甲苯,由溶剂法生产改为熔融法生产,既可以减除二甲苯对环境的污染,使“三废”极低;
也可以免除二甲苯对操作人员的毒害,可有利于劳动保护;
同时省去作为溶剂的二甲苯,也就省去了蒸去二甲苯这一工艺过程,使工艺路线缩短,既可以节约大量的能源,也可以减少购买生产设备,使生产成本大幅度下降;
另本工艺方法制备×
还使产品收率大大提高。
因此我们采用改进后的方法作为我们制备×
的工艺方法。
其工艺路线如下:
三、工艺流程图:
缓慢滴加至pH2~3
搅拌
冰水浴冷却
加热至100~115℃浓缩
分批
加热至135~145℃,
反应3h
脱色
过滤,降温
过滤、冷乙醇洗涤
干燥
90%乙醇重结晶
四、合成工艺研究
五、合成工艺研究总结:
六、小试工艺验证试验
我们在小试的基础上,对样品的合成工艺进行了实验室规模的验证实验,实验结果见表2、3:
表粗品
原料名称
投料量(g)
产品产量(g)
收率(%)
产品批号
表
三批实验室规模的验证试验较稳定,各批的实验参数基本相同,且与小试工艺参数很接近,表明我们采用的制备工艺路线可行,且工艺稳定,可以进行车间规模的放大试验。
七、中试放大试验
我们在总结实验室制备规模的基础上,对×
进行了车间规模的工业化制备,以进一步验证其工艺的稳定性。
为工业化大生产提供技术参数。
结果见表:
投料量(kg)
产品产量(kg)
表5
车间工业化规模制备的三批的技术参数基本相同,且与试验室的技术参数基本一致,说明我们的制备工艺在车间规模生产是稳定的,适合工业化大生产。
八、质量控制:
为了保证×
的质量,使其可以满足制剂工业的需要,保证药品的安全性、可控性,我们必须对其进行质量控制。
其方法和质控指标见表6。
表6质控方法及指标
产品
质控方法
质控指标
国家标准规定方法
≥98.5%
九、三废治理方案:
1、乙醇可回收套用;
2、酸液可中和处理,达标排放;
3、反应废液先排入污水处理池,经处理达标后排放。
十、主要原料来源及规格:
制备×
的所有原料均为市售化学品,其来源和规格见表7。
表7原料来源及规格
规格
生产厂家
化学纯
重庆市富源化工有限公司
安徽省宿州化学试剂厂
宁夏兴平冶金化工股份有限公司
分析纯
丰原宿州生物化工有限公司
药用级
自制
活性炭
宁德鑫森化工(活性炭)有限公司
参考文献:
确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料
一、元素分析
1、仪器型号:
CARLO-ERBA1106元素分析仪
2、测试结果:
表1、元素分析数据列表
分析项目
测定值(%)
理论值(%)
C
H
N
Cl
样品的元素分析测定值与该化合物分子式理论值基本一致。
二、紫外光谱
HP-8452A紫外可见分光光度计
2、仪器校正:
钬玻璃(图1)
3、测试条件:
H2O0.1mol/LHCl0.1mol/LNaOH
样品浓度(μg/ml)
4、测试结果:
(图2-4)
表2、紫外光谱数据列表
溶剂
λmax(nm)
ε(×
104)
E
归属
5、解析:
样品紫外光谱的主要吸收为n→π*跃迁,归属为R带。
三、红外光谱
NicoletFTIR-670红外光谱仪
聚苯乙烯薄膜(图5)
KCl压片法
(图6)
表3、红外光谱数据列表
吸收峰cm-1
振动类型
基团
强度
5、解析
四、核磁共振谱
VarianINOVA-400核磁共振仪
2、测试条件:
溶剂DMSO-d6、D2O1H、13C谱
3、测试结果:
(图7-9)
表4、核磁共振1H谱数据列表
序号
δH
质子数
多重性
4、解析
a、结构中有四个亚甲基,两两重叠,三重峰;
邻氮亚甲基稍高场,邻氧亚甲基稍低场。
b、结构中有六个活泼氢,加重水后峰强度减弱。
c、核磁共振氢谱给出了亚甲基和活泼氢的信息。
表5、核磁共振13C谱数据列表
δC
碳原子数
a、结构中有四个亚甲基,两两重叠,邻氮亚甲基稍高场,邻氧亚甲基稍低场。
b、结构中有二个季碳,均为碳氮双健碳,分别于δ154.07和154.56。
c、碳谱的碳原子数与该化学结构相符。
五、质谱
六、热分析
七、粉末X-射线衍射分析
八、综合解析
药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品
不得少于98.5%。
本品在水中易溶,在乙醚中微溶,在氯仿中几乎不溶。
吸收系数
(1)
(2)
(3)
检验报告单
检品名称
送检单位
送检数量
收到日期
批号
报告日期
包装
检验者
检验目的
复核者
检验项目标准规定检验结果
【性状】
【检查】
【含量测定】
结论:
结果符合规定。
原料、辅料的来源及质量标准、检验报告书
来源:
附:
质量标准及检验报告书
药物稳定性研究的试验资料及文献资料
本品稳定性试验资料的主要内容为影响因素试验,加速试验和长期试验,考察项目为性状、有关物质和含量测定,方法学研究的详细资料见质量研究的资料。
一、影响因素试验
取自制样品(批号050303),分别在强光照射、高温、高湿条件下,对样品的性状、有关物质和含量测定等进行了考察。
1、光照试验:
仪器:
JD-3型照度计:
条件:
4500LX
将样品置日光灯下,定期取样测定有关指标,结果见表1。
2、高温试验:
仪器:
101-2SA型数显式电热恒温干燥箱
PYX-DHS-隔水式电热恒温培养箱
将样品置40℃、60℃条件下,定期取样测定各项指标,结果见表1。
3、高湿试验:
将样品置相对湿度75%(饱和NaCl溶液)和92.5%(饱和KNO3溶液)的环境中,放置5天后,严重吸潮,因此不再取样测定,确定上市包装应严格防潮。
表1影响因素试验
因素
时间(天)
性 状
有关物质(%)
含量(%)
光 照
4500lx
白色结晶性粉末
5
10
加
热
40℃
60℃
样品在各项条件下放置10天后有关物质略有增加,含量有下降的趋势;
且在高湿条件下放置,严重吸潮。
初步确定上市包装为遮光,密闭保存。
二、加速试验
PYX-DHS-隔水式电热恒温培养箱
条件:
温度40℃±
2℃相对湿度75%(NaCl饱和溶液)
批号:
050319、050324、050329
包装:
药用塑料包装袋,封口(遮光,密闭),结果见表2
表2加速试验
批号
时间(月)
050319
1
2
3
6
050324
050329
小结:
加速试验表明本品在上市包装条件下,于40℃、相对湿度75%条件下放置六个月,各项指标均符合质量标准草案。
根据上述结果并参照市售对照样品的规定暂定本品有效期为2年。
三、长期试验
温度25℃±
10%
批号:
包装:
药用塑料包装袋,封口(遮光,密闭),结果见表3
表3长期试验
小结:
试验表明本品长期试验条件下放置6个月,各项指标基本不变,该项工作仍在进行中。
四、结论
五、附HPLC检查有关物质图。
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及
质量标准
1、包装材料:
本品为原料药,选用药用塑料包装袋为内包装,每袋5kg,装入内带有铝箔封口的铝听。
2、包装材料选择依据:
通过影响因素实验结果证明,本品应在避光、密闭条件下保存。
因此选用具有密封性能的药用复合膜袋为内包装。
在此种包装下进行6个月加速实验和6个月的室温留样考查实验。
结果表明,本品采用此种包装贮存,质量稳定,各项指标基本无变化。
故暂定药用塑料包装袋为内包装,带有铝箔封口的铝听包装,作为本品的上市用包装材料;
室温留样考查仍继续进行当中。
3、包装材料的质量标准:
本品直接接触药品的包装材料(药用塑料包装袋)的质量标准和注册证复印件见附件。
药理毒理研究资料综述
一、概述
二、药理毒理研究总结
三、对药理毒理研究的分析和评价
国内外相关的临床试验资料综述
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