丝蛋白创面敷料临床试验报告主要结果.docx
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丝蛋白创面敷料临床试验报告主要结果
丝蛋白创面敷料临床试验报告(主要结果)
1、概述
1.1研究背景
人体皮肤是维持内环境稳定和阻止微生物入侵的屏障。
烧伤后这一皮肤屏障功能丧失,临时性创面覆盖物部分替代皮肤的屏障作用,并为创面愈合提供良好的环境。
近几十年来,在烧伤创面的不同阶段根据创面的特性可应用不同创面覆盖物。
就II度烧伤和供皮区的创面治疗而言,往往选用凡士林纱布、水凝胶、水胶体敷料、藻酸盐敷料等各具特点的敷料。
在创面覆盖物中,应用于II度烧伤创面和供皮区的敷料主要性能除了常规要求:
包括粘附性、通透性、屏障功能、减少疼痛、顺应性、耐用性、不干扰创面愈合过程以外,根据创面愈合理论研究的进展,如果能够适度将渗液保留在敷料中造成一个湿润的环境,往往可以促进创面愈合。
我们通过一系列前期研究发现:
丝蛋白创面敷料能维持创面湿润环境、主动抑制创面渗液渗出,具有促进创面坏死组织脱落,从而减轻炎症反应、抑制创面进行性加深的作用,达到加速创面愈合进程的效果。
1.2.丝蛋白创面敷料简介
1.2.1主要用途
1用于治疗深II度及中厚供皮区创面为代表的深度创面或皮肤缺损:
作为创面修复敷料,避免创面暴露,防止创面感染,减轻疼痛,促进创面愈合。
2用于治疗浅II度及刃厚供皮区创面为代表的浅度创面或皮肤缺损:
作为创面修复敷料,以避免创面暴露,减轻疼痛,防止创面感染,加速创面上皮化,促进创面愈合;
作为创面治疗敷料,应用时间:
1—15天。
1.2.2形态结构
如图1所示,丝蛋白创面敷料由下层和上层所组成。
下层是丝蛋白创面敷料的主体,是以蚕丝蛋白为主要原料制成的丝素微孔材料,它是将蚕丝经脱胶、溶解、透析、提纯后,采用冷冻干燥工艺加工而成,微孔材料的外观为白色;上层
医用硅橡胶膜(见图2)。
敷料厚度:
2.0mm左右
图1丝蛋白创面敷料的结构示意图
(a)上表面(b)下表面
图2丝蛋白创面敷料表面的扫描电子显微镜照片
123产品特性及作用机理
1较好的创面亲和性:
由于蚕丝丝素蛋白良好的组织亲和性,能迅速而牢固地与创面粘附;
2较好的屏障功能:
上层医用硅橡胶膜能阻止细菌入侵,减少热量、蛋白质和离子的流失;
3良好的生物安全性:
无细胞毒性、刺激性、过敏性;
4良好的顺应性:
具有良好的柔韧性,可随体形覆盖创面,不因缝合、牵拉而撕裂;
5能减轻疼痛:
保护神经末梢免受外界刺激;
6促进创面愈合:
利用蚕丝丝素蛋白良好的生物相容性和丝素微孔材料保水能力,为细胞生长因子和组织修复细胞的聚集创造良好的微环境,促进创面上皮化,但不促使暂时的新的基质过度沉积,无占位性;
7适当的通透性:
能控制水分蒸发。
1.2.4生产工艺过程
桑蚕生丝一脱胶(碳酸钠溶液,98-100C,2小时)一洗涤一干燥一丝素纤维一溶解(氯化钙的乙醇溶液,70°C,1-2小时)一纯化水透析一调整溶液组成—冷冻干燥—吸湿—表面医用硅橡胶膜复合—高温处理—切割—包装—消毒—制品。
1.2.5原料来源
本产品使用的主要原料是桑蚕生丝——由定点缫丝厂生产。
从蚕茧加工成生丝(缫丝)的工艺流程:
新鲜桑蚕茧(来自于绿色养蚕基地)—烘茧(70—125C,4-7小时)—干茧—混茧—剥茧(剥去蚕茧外层散乱的茧衣)一选茧(选除有明显疵点的蚕茧)一煮茧(90—100C水蒸气及高温水,10-18分钟)—缫丝(将蚕丝从茧层上离解出来,合并若干跟茧丝制成连续的生丝)—复摇—整理(绞丝、检验、包装、再检验等)—桑蚕生丝。
原料丝素和生丝分别有相应的行业标准和国家标准。
原料源头控制:
蚕种——家(桑)蚕种,来源于江苏省蚕种场;养蚕及烘茧——苏豪国际集团下属蚕业公司溧阳绿色养蚕基地;缫丝——江苏省海安缫丝厂(定点企业)。
1.2.6产品特性说明
(1)丝蛋白创面敷料的非吸收性:
由于本品采用高温等工艺处理,使丝素微孔材料内的丝素结晶化,使其在覆盖在创面的短期(15天)内不会被降解、吸收,重量不会明显损失[1-3]。
(2)丝蛋白创面敷料的保水性:
利用丝素的较强亲水性,同时利用微孔丝素材料的多孔网络和可膨胀性,赋予丝蛋白创面敷料良好的保水性,为创面愈合提供良好的湿润微环境。
(3)丝蛋白创面敷料的透湿性:
丝蛋白创面敷料上表面的医用硅橡胶膜能有效避免创面暴露,阻止细菌入侵,减少水分、热量、蛋白质和离子的流失;同时
允许适量水蒸气透过,可以有效防止创面积液。
1.3.蚕丝丝素材料的安全性
1.3.1蚕丝丝素的结构
蚕丝是指由蚕“纺制”出来的蛋白质纤维,通常所说的“蚕丝”一般是指家蚕(桑蚕)丝。
蚕丝由丝素(又称“丝芯蛋白”,约占75%)和丝胶(约占25%)两种蛋白质组成。
丝素纤维位于蚕丝内部,是纤维状蛋白,结晶度较高,不溶于水;丝胶包裹于丝素外围,是球状蛋白,可溶于水。
家蚕丝素的主要成分是H链,H链的核心区域由12个低复杂度的“结晶”区域和11段几乎相同拷贝的43个氨基酸残基组成的间隔序列组成。
“结晶”区全部由中性氨基酸组成,其中Gly-X重复序列覆盖了94%的序列,X中丙氨酸占65%,丝氨酸占23%,酪氨酸占9%。
每个结晶区都由若干个子域组成,每个子域包含约70个氨基酸残基,大部分以GAGAGS六肽重复序列开始而以GAAS四肽重复序列结束。
在子域中,Gly-X严格重复。
1.3.2根据蚕丝丝素的产生原理,丝素蛋白纯度高,不含有生物杂质
当蚕进入5龄期后,蚕的绢丝腺(蚕体内的一个腺体)发育成熟,绢丝腺后部内壁上的内皮细胞活跃地表达丝素蛋白。
丝素蛋白从内皮细胞分泌出来后,储存于绢丝腺内,此时丝素是液态的。
在5龄末期,蚕依靠机体的收缩作用,使储存于绢丝腺内的液态丝素向吐丝口推进,在推进过程中丝素被浓缩、纤维化,到达吐丝口时已经转变为高度有序排列的结构——液晶。
吐出后即形成丝素纤维。
由于:
①从内皮细胞分泌出来后,在储存、吐丝过程中,单独存在,不与其他生物成分共存,未接触其他组织、器官,未受生物污染,所以丝素是天然高纯度蛋白质,不需要提纯(这与大多数蛋白质不同,很多蛋白质例如胶原蛋白等,是由细胞分泌后与其他很多成分混杂,共同构成细胞外基质,同时提取时又需要粉碎组织,因此提纯难度很大)。
②若含有生物杂质,则丝素蛋白不可能形成高度有序排列的液晶结构。
③国内外以往对蚕丝丝素进行过大量研究,从未发现丝素中含有生物杂质。
所以,丝素蛋白纯度高,不含有细胞、细胞器、其他蛋白、多糖、DNA或其片段、蚕病原微生物等生物杂质。
1.3.3尚未发现蚕与人类存在病原微生物交叉感染的可能性蚕属于昆虫纲、鳞翅目、蚕蛾科昆虫,是无脊椎动物,是非哺乳动物。
从遗传学的角度看,与人类及哺乳动物的遗传学距离很远。
从流行病学和病理学的角度看,各种病原微生物都有其对应的可寄生物种,都有特定的寄生部位、繁殖速度、扩展途径、机能损伤机制和排除路径,在无脊椎动物与脊椎动物的共患病毒中不包含蚕病原微生物,并且在可感染人类的高致病性病原微生物名录中没有蚕病原微生物。
因此,蚕病病原微生物不属于可感染人类的高致病性病原微生物。
蚕病原微生物与人类不存在交叉感染的风险。
正由于上述原因,国外已经将类似产品作为医用缝线等医疗器械用品。
1.3.4国内外大量的研究表明,丝素蛋白材料具有可靠的生物安全性
近20年来,美国、中国、日本、韩国、意大利等国的多个生物医用材料研究组广泛开展了丝素蛋白材料细胞相容性的研究,涉及的细胞几乎包含了作为生物材料有可能接触的所有细胞,例如:
表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、成骨细胞、胶质细胞、软骨细胞、肝细胞、肌肉细胞、间充质干细胞、神经干细胞等。
所有的研究都表明:
丝素材料与人类细胞、哺乳动物细胞都具有良好的相容性,有利于各种组织修复细胞的黏附和生长。
列举几篇研究报道如下:
Unger等(R.E.Unger,K.Peters,etal.Endothelializationofanonwovensilkfibroinnetforuseintissueengineering:
growthandgeneregulationofhumanendothelialcells.Biomaterials,2004,25:
5137-5146)研究了几种人源细胞对丝素蛋白无纺材料的反应。
他们将来自人体不同组织的细胞,如上皮细胞、内皮细胞、角化细胞、成骨细胞等种植于丝素蛋白材料上,采用激光共聚焦显微镜和电子显微镜观察了细胞在丝素材料上的黏附和生长情况。
结果表明这些细胞在丝素材料的纤维上能迅速黏附并扩增。
细胞不仅能覆盖单根纤维的表面而且能在纤维与纤维间架桥形成组织结构。
扫描电镜显示细胞与丝素纤维结合紧密,而且细胞的生长不会改变纤维的结构。
Zhang等(X.Zhangetal.Invitroevaluationofelectrospunsilkfibroinscaffoldsforvascularcellgrowth.Biomaterials,2008,29:
2217-2227)从分子水平研究了丝素材料对人主动脉内皮细胞及冠状动脉平滑肌细胞的影响,研究表明丝素材料与这两种细胞具有很好的相容性,丝素作为血管修复材料有良好的开发前景。
Kuniyo等(KuniyoInouye,MasatoKurokawa,ShigemichiNishikawa,MasuhiroTsukada.UseofBombyxmorisilkfibroinasasubstratumforcultivationofanimalcells.BiochemicalandBiophysicalmethods,1998,37:
159-16)4研究了多种哺乳动物细胞在丝素蛋白材料、I型胶原蛋白材料和聚苯乙烯板上的生长情况。
研究结果表明,细胞在丝素蛋白材料和胶原蛋白材料上的粘附、分化和增殖的情况分别比在聚苯乙烯板上高30%和50%。
丝素蛋白能促进贴壁细胞的生长,并且丝素材料可以替代胶原蛋白作为细胞培养的基质材料。
Norihiko等(NorihikoMinoura,Sei-IchiAiba,etal.Attachmentandgrowthoffibroblastcellsonsilkfibroin.Biochemicalandbiophysicalpesearchcommunications,1995,2(208):
511-516)指出家蚕丝素膜与胶原膜一样能够促进成纤维细胞的黏附、迁移和增殖。
IlariaDal等(IlariaDalPra,GiulianoFreddi,etal.Denovoengineeringofreticularconnectivetissueinvivobysilkfibroinnonwovenmaterials.Biomaterials,2005,26:
1978-99)将家蚕丝素多孔材料植入大鼠的皮下组织后,经过持续六个月后表明,丝素多孔材料不仅有很好的生物相容性,还可以引导网状结缔组织血管物质的再生。
L.Meinel等(ReginaV,SamuelP,WayneM.Orientationofsilk川attheairwaterinterface.Journalofcolloidandinterfacescience,2003,266:
68-7)3将蚕丝丝素支架材料与已在体外诱导分化为成骨细胞系的人源间充质细胞复合,植入裸鼠的股骨缺损部位,8周后新生骨基本连接了缺损,表明蚕丝丝素支架材料具有良好的骨组织相容性。
苏州大学李明忠教授课题组近年对丝素材料与真皮成纤维细胞[4-7]、骨髓间
充质干细胞[8-9]、血管内皮细胞[10-11]、鼠嗅鞘细胞[12]等的相容性,进行了大量的系统性研究,所有研究均表明,丝素材料有利于多种组织修复细胞的黏附、生长和功能发挥。
上海生物材料研究测试中心对苏州大学研制的丝素蛋白创面保护膜,按ISO标准要求进行一系列的皮肤原发刺激试验、急性全身毒性试验,溶血试验,细胞毒性试验以及细胞总RN量和细胞I型胶原、纤维连接蛋白mRN的基因表达试验,综合分析整体、细胞和分子生物学三个水平的阴性结果提示:
丝素再生膜具有良好的生物相容性[13]。
1.3.5丝素是低免疫原性材料
围绕丝素蛋白材料是否激发体液免疫和细胞免疫两个方面同时进行的检测
和研究认为[14-15]:
家蚕丝素蛋白不引发可检测的体液及细胞免疫,是低免疫原性的生物材料。
1.3.6曾在江苏省药监局注册的“AST-1丝素创面保护膜”产品,临床应用证明:
安全有效
由苏州大学(原苏州丝绸工学院)研制、苏州市华信丝绸技术开发公司开发的“AST-1丝素创面保护膜”产品,注册证号:
苏药器监(准)字95264098号(附录14.5)。
该产品曾批量用于临床,临床应用(附录14.6)结果表明:
丝素创面保护膜能防止创面细菌感染,对皮肤无刺激性,能促进创面细胞生长,与创面亲和性好、具备良好的透水蒸汽性,安全有效。
“丝蛋白创面敷料”作为“AST-1丝素创面保护膜”的延伸产物,在原来产品结构方面做了改进,但接触创面的材料(丝素蛋白)仍延续了原产品未变,因此,“丝蛋白创面敷料”的安全性和有效性已初步得到验证。
1.3.7蚕丝丝素作为美国强生公司蚕丝手术缝合线原料,生物安全性久经考验丝蛋白创面敷料中的主要原料——蚕丝的供应商是美国强生公司蚕丝手术缝合线产品的“最佳原料供应商”。
丝蛋白创面敷料是短期覆盖于皮肤创面的外用敷料,与蚕丝手术缝合线的原料相同,都是蚕丝丝素,具有可靠的生物安全性;与蚕丝手术缝合线的使用时间相似,都是短期使用的非吸收性器械;接触人体的深度比蚕丝手术缝合线浅,仅接触皮肤创伤表面。
1.3.8产品注册型式检验结果显示产品具有较高安全性
丝蛋白创面敷料针对外观、尺寸、耐水性、收缩性、水蒸气透过性、pH值、无菌、重金属含量、生物相容性等项目进行了检测,并在此基础上制定了注册产品标准,经江苏省医疗器械检验所的检验,主要结果如下:
丝蛋白创面敷料呈白色或淡黄色,清洁无色斑、污点及异物,上层和下层完整;尺寸符合注册标准要求;遇水后上层及下层分别保持完整,不破裂;在50C±「C环境中,收缩率为0.6%-1.1%,不大于5%;按YY/T0148附录C试验时,敷料每24h的水蒸气渗透不少于500g.m-2,符合标准要求;pH值和重金属总含量符合标准要求;敷料无菌生长;细胞毒性反应为1级,
符合标准要求;无皮肤致敏反应、无皮肤刺激反应。
检测结果表明:
丝蛋白创面敷料具有较高的安全性。
14动物试验
1.4.1实验分组和动物模型制作
SPF级雄性SD大鼠36只(中国医学科学院上海实验动物中心),体重230-250®于术前一天硫化钡脱毛,经2.5%戊巴比妥钠(35mg/kg体重)腹腔注射麻醉,消毒。
将动物随机分为实验组和对照组,每组18只动物。
实验组使用丝
蛋白创面敷料(商品名:
丝代异;生产厂:
苏州苏豪生物材料科技有限公司)。
对照组使用市售的灭菌凡士林纱布(生产厂:
绍兴振德医用敷料有限公司)。
所
有动物于背部在76度水温烫伤10秒,造成二度皮肤烫伤。
对照组创面覆以消毒凡士林纱布,外敷无菌纱布包扎;实验组动物创面覆以丝蛋白创面敷料,外敷无
菌纱布包扎。
分别于手术当天,以及术后3天,5天,8天,11天和14天取材。
每组每个时相点动物数为3只。
实验过程如图1—图6。
1.4.2大鼠烫伤深度的检测
SD大鼠烫伤后,皮肤表面红润,轻度水肿。
Masson's染色观察显示:
正常皮肤表皮层细胞排列整齐,颗粒层清晰可见。
真皮层内皮肤附件结构、形态良好。
烫伤皮肤大部分表皮细胞有变性改变,细胞结构不清,核浓缩。
表皮和表皮下层结构松散,组织染色浅,真皮深层胶原和腺体结构正常,为二度烫伤的组织学特点,符合本实验要求。
如图7、图8所示。
143实验取材和观察
于术后3天,5天,8天,11天和14天更换外敷料,同时进行创面大体观察。
另外,行创面组织取材,大小约0.5X0.5cm2,立即置10%福尔马林溶液固定。
标本制成石蜡切片后,Masson's染色观察创面愈合过程中组织学变化(胶原
纤维呈绿色,胞浆呈红色,胞核呈兰黑色)
144大鼠创面愈合过程的大体观察
大鼠一般情况良好,大鼠二度烫伤3天后,对照组创面较苍白,实验组创面表面尚红润,如图9、图10所示。
术后8天对照组创面表面形成黄色焦痂,质较硬。
实验组创面清洁,湿润,大部分坏死组织已脱落,部分创面开始上皮化,如图11、图12所示。
术后14天对照组创面大部分创面已痂下愈合,部分创面焦痂状,质硬,创面仍较深。
实验组创面已基本愈合,皮肤清洁光滑,如图13、
图14所示。
图9对照组术后3天图10实验组术后3天
图11对照组术后8天图12实验组术后8天
145大鼠创面愈合过程的组织Massons染色观察
大鼠术后3天,对照组创面可见较多炎性细胞浸润,实验组炎性细胞浸润较少,部分痂皮呈脱落趋势,如图15、图16示。
术后8天,对照组炎症反应仍明显,可见表皮层少量细胞生长聚集,实验组大量细胞在表皮层生长聚集,如图17、图18所示。
术后14天,表皮层仍在形成过程中,实验组表皮层已形成,而且具备角质层结构,如图19、图20所示。
146动物试验结论
动物试验的结果证实通过维持创面湿润环境、主动抑制创面渗液渗出、促
进创面坏死组织脱落,丝蛋白创面敷料起到减轻炎症反应、抑制创面进行性加深、加速创面愈合进程的作用。
鉴于“丝蛋白创面敷料”在动物试验中表现出一种优异的生物敷料特
性,结合苏州市华信丝绸技术开发公司生产的“AST-1创面保护膜”(主要
材料为丝素蛋白)的临床试用报告(附录14.6),显示出“丝蛋白创面敷
料”具有良好的应用前景。
因此,有必要通过临床试验进一步证实并挖掘新一代的产品“丝蛋白创面敷料”潜在的修复创面缺损的性能。
2、临床一般资料
本临床试验按照丝蛋白创面敷料临床试验方案的要求进行,针对本试验临床过程中出现的年龄、种族、肝肾功能实验室检测值判断等问题,我们均及时与伦理委员会和主要研究者沟通并解决。
具体标准如下:
2.1.受试者入选标准:
(1)年龄18〜65岁,性别不限;
(2)若为烧伤患者,二度烧伤创面(含浅U度,深U度)限于三天以内的新鲜
创面,且三度烧伤面积小于体表面积的30%;
(3)病人同意参加本试验,并签署知情同意书;
(4)无严重心、肝、肾及血液系统合并症及无全身严重感染者;
(5)非甲肝、乙肝、艾滋病、结核等传染性疾病处于活动期者;
2.2.受试者排除标准:
(1)年龄在18岁以下或65岁以上者;
(2)III度烧伤面积大于30%或伴有严重全身感染者;
(3)原有严重心脏病、不稳定心绞痛发作、心功能不全、心肌梗塞;
(4)原有慢性肾脏疾病,肾功能不全,入院时血清肌酐大于正常上限的1.25倍;
(5)原有明确的肝脏疾病,入院时肝功能AST或ALT大于正常值上限的1.5倍;
(6)哺乳期、孕期的妇女;
(7)对多类药物有过敏史者或近期有过敏疾患者,4周内使用过已知对主要脏
器有损害的药物者;
(8)有哮喘、荨寻麻疹等过敏体质的患者,对丝素蛋白材料有过敏史者。
(9)糖尿病患者;
(10)有精神疾患者。
(11)全身或局部使用促进创面愈合药物的患者;
(12)研究者认为不宜参加本临床试验的患者。
2.3.受试者剔除标准:
(1)试验期间发现违背入选要求,予以剔除;
(2)试验期间如因不良事件不得不去除移植物或采取其他治疗,则采取相应的
治疗措施,并予以脱落处理;
(3)受试者撤消知情同意、依从性差、治疗无效改用其它疗法者;
(4)并发严重感染者。
对因不良事件而脱落者,经随访最后判断与试验产品有关者,必须记录并通知监查员。
24中止试验标准:
(1)试验中出现严重的安全性问题,应及时中止试验;
(2)申办者要求中止;
(3)试验过程中试验方案有重大失误,难以评价治疗的安全性和有效性;
(4)行政部门要求中止。
2.5.选择对象数量及选择理由
根据本临床试验研究的主要疗效指标创面愈合时间估计样本量。
本研究假设
为:
丝蛋白创面敷料用于II度烧伤创面及供皮区创面覆盖的愈合时间与灭菌凡士林纱布不等。
试验参数设定:
若假定a=0.05,Power=80%试验组:
对照组
按1:
1设计。
根据文献资料,两组创面愈合时间合并的标准差约为2天左右,
假设试验组创面愈合时间较对照组缩短1天,估计试验组为32例、对照组32例。
考虑到实际可能发生的脱落(约按20%+),共计划入组试验组36例,对照组36例。
按照浅II度烧伤创面及刃厚皮供皮区创面、深II度烧伤创面及中厚皮供皮区创面分层设计,浅II度烧伤创面及刃厚皮供皮区创面72例(试验组36例、对照组36例),深II二度烧伤创面及中厚皮供皮区创面72例(试验组36例、对照组36例),共144例。
各中心病例分配如下:
中心
浅二度烧伤创面及刃厚皮供皮区创面
深二度烧伤创面及中厚皮供皮区创面
合计
试验组
对照组
试验组
对照组
01上海交通大学医学院附属瑞金医院
6
6
6
6
24
02南通大学附属医院
12
12
12
12
48
03苏北人民医院
12
12
12
12
48
04中国人民解放军兰州军区兰州总医院
6
6
6
6
24
合计
36
36
36
36
144
2.6.不良反应预测及应当采取的措施
2.6.1创面感染
在试验组使用丝蛋白创面敷料及对照组使用灭菌凡士林纱布过程中若创面出现明显感染征象,应及时停止使用丝蛋白创面敷料或灭菌凡士林纱布,改用局部抗菌药物治疗创面。
2.6.2过敏反应
立刻停止使用本产品,查明过敏原因。
2.6.3不良事件处理
在试验中如出现严重不良事件,承担临床研究的单位须立即采取必要措施,保护受试者安全,并在24小时内报告实施者和临床研究负责单位及省食品药品监督管理局。
3、临床试验方法
本临床试验采用随机、开放、灭菌凡士林纱布平行对照试验设计。
将入选病人随机分成试验与对照两组,浅II度烧伤创面及刃厚皮供皮区创面、深II度烧伤创面及中厚皮供皮区创面分别随机采用丝蛋白创面敷料和灭菌凡士林纱布覆盖,评价丝蛋白创面敷料的安全性和临床疗效。
3.1.随机分组
本研究虽为开放性试验,但为避免受试者入组时可能存在的选择性偏倚,由南京医科大学流行病与卫生统计学系生物统计学专业人员采用计算机SAS程序模拟产生随机数,确定每名受试者随机分组情况,所有随机分组编号均以随机分组信件形式,分段下发至各试验中心。
研究者对符合入选的患者根据先后顺序,一次拆开相应
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