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单基因突变疾病由于不全外显率较高,研究受到一定的阻碍,需要大量的样本或对活检组织的进行基因方面的检测。
对不明原因新开始的心衰进行心内膜活检和定向的转录水平的分析,又助于判断预后。
虽然心内膜活检并非心衰的常规检查,近年来随着诊断技术的进步,对某些特殊的病例该检查是有意义的。
2007年底ACC/AHA/ESC发表了一个共识,心内膜活检的I级推荐:
新近突然发作的不明原因的严重心衰,时间小于两周,心脏大小正常或左室扩大伴有血液动力学紊乱;
新近发作的不明原因的心衰,2周到3月,伴有左室扩大和新发的室性心律失常,IIoII型或IIIo
房室传导阻滞,常规治疗1-2周无效。
下列情况作为IIa级推荐:
不明原因的心衰,3月以上,伴有左室扩大和新发的室性心律失常,IIoII型或IIIo
房室传导阻滞,常规治疗1-2周无效;
不明原因心衰和心室扩张,怀疑变态反应并且嗜酸性粒细胞增多;
心衰怀疑与抗癌药物(蒽环类抗生素)引起的心肌病有关;
不明原因的限制性心肌病伴有心衰;
怀疑心脏肿瘤;
儿童不明原因心肌病。
β阻滞与遗传:
在美国-非洲裔的后代中发现“遗传β阻滞”现象。
有几个研究显示:
美国-非洲裔人群GRK5多态性的等位基因频率比高加索人约高10倍,存在GRK5-Leu41时伴有异丙基肾上腺素刺激β受体信号的减弱,这种遗传方式有助于保护心血管,类似于采用β阻滞剂治疗。
两个队列研究证实:
存在GRK5-Leu41多态性有明显低的事件发生率。
然而,以神经内分泌基因多态性为基础的遗传药理学面临着较大的挑战,其中部分与研究分析方法的性质有关,缺乏重现性是其受到质疑的原因之一。
曾有研究基于5个不同的肾上腺信号传递的多态性比较两个不同的β阻滞剂的疗效,未能发现存在明显的差异,与既往观察到的布新洛尔对肾上腺素能受体Arg389Arg等位基因的影响不同。
总之,遗传对治疗的影响还有待更多的研究和仔细的观察。
心衰的生物标志物:
2008年公布了一个NT-pro-BNP国际共识,提出了根据年龄分层的急性心衰诊断的参考值,小于50岁>
450ng/L,50-75岁>
900ng/L,大于75岁>
1800ng/L。
排除心衰:
小于300ng/L,不依赖年龄。
NT-pro-BNP与BNP的检测主要用于急性心衰及呼吸困难的鉴别,阴性预测值高意义较大。
新的生物标志物今年报道比较多的是ST2,白介素1受体家族的一个成员,以膜蛋白受体和可溶性蛋白形式存在,与BNP一样,受心肌应力或牵张的调节,血ST2水平升高伴有死亡率的增高,是急性心衰预后差的标志,独立于BNP和NT-pro-BNP。
生物标志物作为临床治疗中的替代终点曾经在几个研究中进行了验证。
BEST研究证实:
布新洛尔治疗心衰并不伴有神经内分泌的改善。
临床获益也不明显。
ALOFT研究显示:
肾素抑制剂阿利吉仑对BNP水平大于100pg/ml,Cr≤2mg/dl的心衰患者能够明显降低神经内分泌的活性。
并非生物标志物的有益改变都伴有长期预后的改善,CORONA研究中他汀治疗慢性心衰伴有超敏C反应蛋白的降低,一级终点并无改善。
TIME-CHF研究证实:
NT-pro-BNP指导的老年心衰患者治疗并不比常规治疗优越,特别是在年龄大于75岁亚组,小于75岁的亚组分析显示BNP指导的治疗似乎有益。
OPT-CHF研究显示对血尿酸升高的慢性心衰患者应用别嘌呤醇可能有潜在的获益。
来自英国的注册研究显示:
在老年糖尿病和缺血性心脏病的患者中约19%的患者血BNP水平升高,有轻度心衰的症状,重复检测10%的患者BNP仍然升高,对这部分患者按照循证医学为基础的指南进行干预,发现28%的患者BNP恢复正常。
糖尿病性视网膜病也被确认为心衰的危险因子。
早期干预危险因素是预防心衰的关键。
生物标志物的检测不仅有助于发现心脏的结构和功能的异常,而且又助于确定治疗干预的程度。
预防疾病,而不仅仅是预测事件,仍然是我们的首要目标。
心衰病人预后的评估:
心衰患者使用利尿剂的剂量是一个简单预测指标,每天需要大于或等于80mg的速尿(等同强效利尿剂)的患者预后差。
血肌酐、尿素氮、血钠水平均与心衰患者预后有关。
如果血肌酐正常,检测抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的水平有助于预后的评估,舒张性心衰或右心衰也可伴有抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的增高。
舒张性心衰或左室射血分数正常(代偿)的心衰:
有关舒张性心衰或HFpEF的定义和诊断标准一直存在争议。
来自PEP-CHF和I-PRESEVER研究的信息表明现有的诊断标准或入选标准是混杂的,长期的临床预后高度依赖于反映疾病严重程度的生物标志物(如BNP水平)和既往有心衰加重住院史。
欧洲心脏病学会和超声学会提出了HFpEF的三条诊断标准:
存在心衰的症状和体征;
左室收缩功能正常或轻度受损LVEF>
40%;
存在舒张功能异常的征象。
除了心导管检测和常规的超声心动图的指标外,强调心肌组织多普勒参数的重要性,如E/e’。
这些标准可供参考。
舒张功能异常是否在病人身上长期存在依然存在争议。
值得注意的是:
有些临床上存在HFpEF心衰的患者,没有左室肥大,也没有舒张功能异常的实验室指标的改变,甚至在肥厚性心肌病的患者也有类似现象。
总之关于这一类型的心衰我们依然所知甚少。
心衰的药物治疗
IMPROVE-HF注册研究表明:
门诊心衰的患者使用神经内分泌拮抗剂高达80-86%,但是,醛固酮受体拮抗剂的应用在有适应症的患者中仅占36%,心衰的非药物治疗的比例低,随着年龄的增长更加减少。
来自注册研究和一些研究的事后分析表明:
除非存在必须撤出β阻滞剂的指征,心衰即使是急性失代偿期,β阻滞剂也应维持。
他汀:
CORONA是一个多中心随机双盲安慰剂对照的研究,在5011名老年收缩性心衰的患者中证实,一级终点在瑞苏伐他汀组和对照组间并无显著性差异。
事后亚组分析显示:
瑞苏伐他汀趋向于减少心血管和心衰的住院率。
在GISSI-HF研究中,入选人群是有症状的慢性心衰(射血分数正常或下降),2X2因子设计,4574名患者随机接受瑞苏伐他汀或安慰剂,平均追踪3.9年,结果显示瑞苏伐他汀并不能降低死亡率和心血管住院率;
6975名慢性心衰患者随机使用鱼油n3-PUFA或安慰剂,鱼油添加剂可以使患者轻度获益,总死亡的相对危险减少9%,死亡或心血管住院的危险降低9%,均达到显著性差异。
尽管他汀类药物具有降脂外的多种治疗作用,但是对心衰的治疗并未获得循证医学的证据。
血管扩张剂:
两个小的前瞻性随机研究证实:
急性失代偿性心衰伴有肾功能受损的患者应用奈西立肽对肾功能的影响是中性。
大规模国际多中心的奈西立肽临床研究正在进行。
新的人工嵌合杂交的利钠肽已经问世,为了增强肾功能,不引起低血压而特别设计,人体临床研究正在进行。
一个小的临床研究显示:
在常规治疗的基础上应用昔多芬治疗慢性心衰,伴有血管内皮功能和心肺运动试验的改善。
肺动脉高压的患者应用昔多芬可以获益。
新一代的正性肌力药:
Istaroxime与传统的正性肌力药不同,是具有松弛性正性肌力药,动物研究证实该药改善急性心衰的血液动力学参数,不增加心肌耗氧量和心率,较少触发心律失常。
HORIZON研究的目的是探索急性心衰患者的合适剂量,在LVEF下降的急性心衰患者(血压小于150/90mmHg)中分别试用了三种剂量的疗效,证实:
三种剂量Istaroxime均能够降低肺毛楔压,降低心率,改善LVEF。
中等、大剂量升高收缩压。
大剂量的Istaroxime不仅改善心肌收缩功能也改善舒张功能,使心脏指数增大,LVEDV变小、E峰减速时间增加。
腺苷A1受体拮抗剂:
三期临床PROTECT的前期研究已经完成,证实:
急性心衰伴有肾功能异常的患者经静脉注射Rolofylline300mg/天能够明显改善心衰的症状,伴有肌苷水平下降。
PROTECT研究正在进行中,将在2009年完成。
这一新型利尿剂有可能为心衰合并肾功能不全的患者带来新的福音。
舒张性心衰的治疗:
来至香港的舒张性心衰研究表明:
LVEF正常的心衰患者,随机应用利尿剂、利尿剂和ACEI,利尿剂和ARB,心衰的生活质量计分得到改善,除了六分钟步行距离在ACEI和ARB组有轻微的增加外,终点在三组间无差异。
尽管组织多普勒的参数和血BNP水平在ACEI和ARB组有改善,再入院率三组间相似。
这个研究提醒我们应该重新探讨超声心动图指标和生物标志物作为临床研究替代终点与临床结果之间的关系。
心衰合并贫血:
心衰患者血红蛋白动态检测的临床研究表明,约1/2的贫血未经特殊治疗得到恢复,临床结果与没有贫血的心衰患者相似。
慢性心衰合并肾功能不全贫血的患者,经静脉补铁伴有血NT-pro-BNP水平的降低。
FERRIC-HF研究显示:
慢性心衰合并铁代谢异常的患者补铁伴有运动耐量的改善。
环氧化酶2抑制剂与心血管事件的关系:
新近有根据六项随机双盲安慰剂研究资料进行的荟萃分析结果发表,表明:
塞来考昔增加心血管事件的危险,特别是心力衰竭,这种危险与药物的剂量和基础的心血管状况有关。
对于本身存在心血管疾病,糖尿病或二个危险因素的高危患者,应用400mg/qd塞来考昔,心血管死亡、心梗、卒中、心衰和血栓栓塞的复合终点的危害比是1.5,大剂量400mg/bid,危害比是3.5。
如果患者本身没有心血管危险因素,则无相应的危险。
临床上很多老年患者常常多种疾病合并存在,尤其是关节炎,慢性疼痛时常应用塞来考昔类药物,该荟萃分析提醒我们应引起高度的警觉,权衡利弊,如果必须使用也应尽量使用低剂量。
心衰的非药物治疗
心衰合并心律失常:
AF-CHF研究证实:
慢性心衰合并房颤的患者采用室率控制和节律控制两种方法,长期预后(包括死亡、卒中和心衰加重)没有显著性差异。
影响心衰合并房颤患者电复率后的长期预后的并非心脏的节律,而是主要与心衰治疗是否规范合理以及并存的疾病有关。
随着ICD应用的逐渐增多,室性心动过速(或称电风暴)也变得常见,来至意大利的资料显示:
采用导管射频消融治疗电风暴伴有潜在的获益。
TRENDS研究显示安置起搏器和体内除颤器的患者,房颤的和栓塞的危险性增加。
心脏的再同步化治疗:
REVERSE 研究首次表明:
即使是对慢性心衰无症状或轻度症状的患者(QRS增宽)采用心脏同步化治疗与理想的药物治疗相结合能够进一步逆转心脏重构,降低心衰的住院率。
早期CARE-HF研究的亚组分析也显示:
心衰症状对预后权重的影响不及同步化治疗的其他标准,亚组分析证实NYHA心功能II级的患者只要符合同步化治疗的其他标准(包括超声心动图的指标,LVEF,LVEDD),也能够从CRT中获益。
QRS正常的同步化治疗研究是在172名心衰患者中,采用超声心动图检测心脏机械收缩不同步的参数来指导心脏的同步化治疗,显示有无CRT结果相似,未能证实超声心动图引导治疗的优越性。
由于追踪时间短,样本量小,事件发生率低,还不能完全得出结论。
如何预测哪些患者能够更多地从心脏再同步化治疗中获益,目前尚有争议,根据CARE-HF的观察,心室间机械延迟越长,心肌不同步越严重,血压越低的患者似乎获益更多。
而PROSPECT研究则显示仅有69%的患者能够从CRT获益,没有哪个单独的超声指标能够预测患者对治疗的反应,这些差异部分与观测间的变异有关。
机械辅助装置:
MOMENTUM研究针对顽固性终末期心衰药物治疗无效的患者,在药物治疗的基础随机应用主动脉血流增加装置,一种体外血泵称之为CANCION,一头连接到降主动脉,另一头连接到股动脉,通过这种装置让心脏短期处于无负荷或减负荷的状态,结果显示:
CANCION组心脏指数升高,一级终点(72-96小时肺毛楔压降低和院外存活率超过35天)未达到显著性差异,治疗组大出血率明显高于对照组。
这种新的装置还有待进一步完善。
首个非搏动性血流的心室辅助装置HeartMateII的应用在今年获得进步和认可,与传统的搏动性血流的心室辅助装置相比,患者运动耐量和临床心衰的症状得到进一步改善。
CorCap心室复形装置的应用伴有心衰患者长期预后的改善,以及心脏重构的逆转。
非兴奋心肌收缩调节装置的研究已经进入II期临床研究,初步的研究显示具有临床效果和心肌收缩基因得上调。
小结
纵观过去几十年,心衰的循证医学蓬勃发展,推动了心衰治疗的进步和规范,近年来,其发展进入一个相对减速期,以死亡率为硬终点的研究较少达到阳性结果。
面对挑战,寻找理想的替代终点,发展新的临床研究方法,并通过基础研究包括基因和分子生物学的技术,探索生物标志物与治疗之间的关系是我们目前需要完成的工作。
从过去β阻滞剂应用到慢性心衰走过漫长20多年的经历,我们坚信:
道路是曲折的,前途是光明的。
随着心衰治疗技术迅猛发展,拓宽了心衰治疗的领域,治疗心衰的医生需要接受特殊的培训和高技能的训练,不断的学习以适应新的挑战。
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