肿瘤个体化治疗靶标检测系统方案Word文档下载推荐.docx
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未来的医生特别是肿瘤医生不可能在临床执业中只关注一种肿瘤,随着分子靶向药物的广泛应用,肿瘤将不仅仅按部位细胞形态分类,而是依赖于分子分型。
例如克卓替尼为针对为数不多的携带ALK融合基因的肺癌亚群患者研发的靶向药物,现发现对淋巴瘤、神经母细胞瘤、炎性乳腺癌、肌纤维母细胞瘤有效。
这些肿瘤中的部分类型可能会增加一个新名字:
ALK融合型肿瘤。
标靶检测对抗肿瘤药物临床应用的意义
临床应用
检测项目
应用
注释
ERCC1的mRNA表达水平与铂类药物应用
1、↓铂类药物敏感。
2、↑铂类药物耐药。
ERCC1核苷酸切除修复交叉互补组1,核酸外切除修复家族中重要成员,参与DNA链的切割和损伤识别,其表达高低直接影响DNA修复的生理过程,所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达,且差异很大,参与铂类药物耐药的发生。
呈负相关。
NCCN提示:
使用铂类前检测ERCC1mRNA表达水平可明显提高治疗有效率及患者生存期。
BRCA1基因的mRNA表达水平与铂类及抗微管药物应用
1、↓铂类药物表现敏感。
2、↑铂类药物表现耐药。
3↑紫杉类及长春碱类抗微管药物表现敏感。
4、↓紫杉类及长春碱类抗微管药物表现耐药。
重要的抑癌基因,通过作用于γ-微球蛋白,在中心粒的复制中起负性调节作用(中心粒的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素,此过程的失调可使细胞异常分裂,最终导致肿瘤的形成)。
临床应用中如BRCA1的mRNA低表达时应用铂类药物显著延长生存期。
反之接受紫杉类/铂类药物比只接受铂类药物明显延长生存期。
TUBB3基因的mRNA表达与抗微管药物应用
1、↓紫杉类及长春碱类抗微管药物表现敏感,疗效较好,中位生存期较长。
2、↑紫杉类及长春碱类抗微管药物表现疗效较差。
Ⅲ型β微管蛋白(TUBB3),细胞内微球蛋白分α、β两个亚型,是细胞骨架的重要组成部分,是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位,也是抗微管药物的主要作用靶点,其中3型β微球蛋白与抗微管化疗药敏感性的关系最为密切。
如NSCLC患者应用诺维本+卡铂治疗时TUBB3的mRNA低表达时患者无进展生存期明显延长。
高表达时为预后不良预测因子
TYMS基因的mRNA表达与抗代谢类药物应用
1、↓氟类药物疗效较好,中位生存期较长。
2、↑氟类药物疗效较差。
3、培美曲赛的疗效与TYMS的mRNA表达水平呈负相关。
TYMS基因编码的胸苷酸合成酶TS是嘧啶核苷酸的限速酶,是肿瘤生长的重要因子,同时是5-Fu发挥细胞毒作用的目标酶,5-Fu的代谢产物5FdUMP与TS结合,阻碍TS的正常功能,从而抑制DNA的合成。
(氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物,在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸――5F-dUMP,从而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸dUMP甲基化为脱氧胸苷酸dTMP,从而影响DNA的合成。
尚能渗入RNA中干扰蛋白质合成,从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用)。
如结直肠癌患者5-Fu/奥沙利铂治疗时TYMS的mRNA低表达可显著延长患者的生存期。
氟类药物包括:
替加氟、卡莫氟、氟尿苷、卡培他滨(希罗达)等均可在体内转化为5-Fu。
临床应用:
包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌等的TYMS基因mRNA表达水平与5-Fu疗效密切相关。
RRM1基因的mRNA表达与盐酸吉西他滨的临床应用
1、↓的肺癌患者吉西他滨药物疗效较好,中位生存期延长。
2、↑吉西他滨药物疗效较差(专家建议RRM1高表达者应避免使用吉西他滨)。
RR是细胞DNA复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷(dNDP)的唯一酶类,是DNA合成通路中的限速酶,可逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸。
RR基因分RRM1和RRM2两个亚单位,其中RRM1基因编码核糖核苷酸还原酶M1亚单位,是肿瘤抑癌基因,可抑制肿瘤转移,是吉西他滨的作用靶点。
所有肿瘤细胞中均有RRM1表达,且表达水平差异很大。
NCCN明确指出:
接受吉西他滨治疗前进行RRM1mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期。
如RRM1mRNA表达水平与吉西他滨/卡铂治疗NSCLC疗效相关。
STMN1的基因mRNA表达与抗微管类药物应用
1、↓抗微管类药物疗效较好,中位生存期延长。
2、↑抗微管类药物疗效较差,预后差。
STMN1(Stathmin,又称oncoprotein18)基因编码的STMN1蛋白通过促进微管的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成,通过抑制其表达,可干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂,来达到影响肿瘤的细胞的增殖与凋亡。
如STMN1低表达者接受长春瑞滨/顺铂治疗时疗效较好,中位生存期较长。
反之疗效差。
且与预后密切相关。
TopoⅡα基因的mRNA表达与依托泊苷的临床应用
1、↓依托泊苷疗效差(耐药)。
2、↑依托泊苷疗效好。
TopoⅡ介导DNA解结和解旋,为抗肿瘤药物的重要作用靶点,TopoⅡ抑制剂通过直接作用TopoⅡ或仅与双链DNA中的一条链结合以影响TopoⅡ功能。
TopoⅡ有Ⅱα型和Ⅱβ型两种,其中前者在细胞快速增殖期含量最高,在多种肿瘤组织广泛表达,无明显组织特异性。
DNA拓扑异构酶Ⅱ是一种真核生物生存所必须的泛酶,在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。
依托泊苷是DNA拓扑酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂,抗癌机制正是作用于DNA拓扑异构酶,形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物,阻止DNA修复。
主要应用于SCLC、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病等治疗。
TopoⅡα酶活性降低或表达水平降低都会造成TopoⅡ抑制剂药物耐药。
反之效果好。
EGFR基因的mRNA表达与靶向药物的临床应用
1、↓靶向类药物疗效差。
2、↑靶向类药物敏感。
EGFR(表皮生长因子受体)是靶向类药物的重要靶标,此类药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)及抗EGFR抗体药。
但仅对部分患者有效。
以EGFR通路为靶标的靶向药物疗效与肿瘤组织中EGFR基因mRNA表达水平密切相关。
在接受靶向药物治疗前,检测EGFR表达水平,以确定是否接受靶向治疗。
如易瑞沙(吉非替尼)治疗NSCLC时检测EGFRmRNA高表达时无疾病进展生存期显著延长。
反之应用易瑞沙无效。
PDGFR基因的mRNA表达与靶向药物的临床应用
1、↓靶向类药物敏感。
2、↑靶向类药物疗效差。
PDGFR(血小板源性生长因子受体)是PDGFR信号传到途径中的重要成员,包括PDGFRα和PDGFRβ两种。
在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。
PDGFR在恶性肿瘤中均有表达,在不同癌细胞中表达不同。
PDGFRα高表达者可作为恶性程度较高肝癌的预测指标。
PDGFRα低表达者无进展生存期和总生存期显著延长。
此类药物主要为酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是对具有抑制酪氨酸激酶活性药物的总称。
通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长。
尚可通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成。
目前常用的靶向PDGFR酪氨酸激酶抑制剂有舒尼替尼和索拉菲尼。
VEGFR基因的mRNA表达与靶向药物的临床应用
2、↑靶向类药物敏感,中位生存期较长。
VEGF(血管内皮细胞生长因子)VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)是血管生成抑制剂靶向治疗的主要靶标,作用机理是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成来阻止肿瘤的生长、转移和复发。
而血管生成是肿瘤生长和转移的必须条件,抑制肿瘤介导的血管生成药物经FDA批准的有舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗等。
如VEGFR2基因表达水平升高时使用贝伐单抗联合治疗结肠癌疗效较好,中位生存期延长。
反之效果差。
KIT基因的mRNA表达与伊马替尼的临床应用
1、↓靶向类药物疗效差,部分耐药。
2、↑靶向类药物敏感,
C-KIT原癌基因编码的KIT蛋白是一种跨膜糖蛋白,属受体酪氨酸激酶家族。
KIT基因表达产物及配体是人类多种组织细胞生长发育的重要调控因素,与肿瘤的发生密切相关。
大多数肿瘤细胞中都有KIT蛋白表达,且差异很大。
KIT表达水平与胃肠道间皮瘤使用伊马替尼治疗的疗效成正相关。
甲璜酸伊马替尼(格列卫)属2-苯基-氨基嘧啶的衍生物,是一种小分子口服酪氨酸激酶受体抑制剂。
其作用机理是药物结合于KIT蛋白胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断磷酸基团有ATP向底物酪氨酸残基的转移,从而抑制细胞增殖并恢复细胞凋亡程序。
主要应用于胃肠道间皮瘤和慢性髓细胞性白血病。
ASCO提示:
胃肠道间皮瘤使用格列卫时必须检测证实KIT为阳性。
HER-基因的mRNA表达与靶向药物的临床应用
HER-2蛋白是原癌基因CerbB2(Her2/neu)编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白,分子量185kDa,简称p185,属表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族。
能启动酪氨酸激酶调控的信号转导系统。
HER2基因与乳腺癌的发生及转移关系密切。
过表达是乳腺癌发病机制的独立危险因子,与乳腺癌的转移预后密切相关。
其过表达与化疗、内分泌治疗抵抗有关。
HER-2mRNA水平与乳腺癌浸润性有关,过表达时乳腺癌浸润性强,无病生存期短、预后差。
HER-2的RNA表达量可检测。
赫赛汀是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的单克隆抗体,能特异性结合于HER2受体胞外段干扰HER-2与其它ErbB家族成员形成异源二聚体,从而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡。
主要针对-HER-2过度表达的转移性乳腺癌。
晚期转移性乳腺癌患者,应用赫赛汀可延长无疾病进展生存期。
出现疾病进展时,治疗仍有效。
IGF-1R基因的mRNA表达与靶向药物的临床应用
IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)是靶向治疗的重要靶标,IGF-1R的信号传导途径与肿瘤发生密切相关,可引起细胞的恶化及细胞粘附性的改变,抑制IGF-1R的活性,可有效控制肿瘤细胞的生长与转移,并可增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。
针对其治疗的药物主要有:
IGF-1R单克隆抗体、反义寡核苷酸、小分子激酶抑制剂等。
IGF-1R在结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、NSCLC、食管癌、胃癌等60%以上的恶性肿瘤组织中呈现高表达。
与经吉非替尼治疗的NSCLC患者较长生存期显著相关。
是包括上述肿瘤的诊断和预后的重要指标。
UGT1A1基因多态性与伊立替康临床应用
1、有突变时应用伊立替康毒副作用发生率高,2、无突变时应用伊立替康毒副作用发生率低。
UGT1A1基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶,其突变型UGT1A1*28的杂合子比野生型对SN-38的葡萄糖醛苷化活性稍低,而UGT1A1*28的突变纯合子对SN-38的葡萄糖醛苷化活性时野生型的35%,从而更易产生毒副作用。
野生型UGT1A1(6/6)接受开普拓治疗时产生毒副作用风险较低。
而UGT1A1*28突变型杂合子(6/7)产生毒副作用的几率为12.5%,突变型纯合子(7/7)则有50%产生毒副作用的可能。
该突变的影响与剂量有关,低剂量时UGT1A1突变与否对毒副作用的风险不大。
FDA要求:
使用开普拓前检测是否带有UGT1A1*28突变。
伊立替康是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制叉,阻止DNA链的重新组装,引起DNA双链的断裂,造成细胞死亡。
为前体药物,在体内经过羟酸脂酶转化为活性代谢物,羟酸脂酶将开普拓分子10位的哌啶侧链裂解,产生7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),其活性较开普拓强100-1000倍。
SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT,主要有UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9代谢)葡萄糖醛酸化灭活,生成葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G),起保护健康细胞免受开普拓毒性的影响。
开普拓主要毒副作用有:
中性减少和迟发性腹泻。
40%以上可发生3-4级迟发性腹泻,严重者可致命。
VEGF蛋白水平与肿瘤治疗的临床应用
1、↓预后较好。
2、↑预后较差,无进展期、总生存期短。
VEGF(血管内皮细胞生长因子)与肿瘤生长、转移关系密切,它介导血管生成、细胞增殖和转移,为肿瘤血管的生成和浸润转移提供了基础,肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,没有血管生成的肿瘤直径保持在1-2mm,一旦血管形成,新生血管为肿瘤提供足够的营养和氧,肿瘤迅速增大。
乳腺癌组织中,肿瘤细胞增殖活性随着VEGF的表达的增强而增强,淋巴结转移组的微血管密度(MVD)值也随VEGF表达增强而明显高于未转移组。
微血管密度(MVD)值的增高预示瘤体生长速度的加快,转移可能性增大,生存期缩短。
术后定期检测VEGF,选择使用抗血管生成药(如阿瓦斯汀)及辅助化疗,可提高治愈率和延长生存期。
VEGF蛋白水平作为一个独立的预后指标,与无进展生存期和总生存期密切相关。
VEGF蛋白水平越高,预后的无进展生存期及总生存期越短。
CYP2D6基因多态性与他莫昔芬的临床应用
携有CYP2D6*4突变型纯合子(*4/*4)者无复发时间和无疾病生存期显著缩短。
野生型纯合子(WT/WT)或杂合子(WT/*4)者无复发时间和无疾病生存期延长。
CYP2D6是他莫昔芬的主要代谢酶之一,可活化他莫昔芬使其产生药效,接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的CYP2D6基因型与血液中活性代谢产物的浓度密切相关,影响患者的生存期和复发率。
FDA提示:
乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗药前需检测CYP2D6的基因型。
并与99年批准他莫昔芬为乳腺癌高发人群的预防性用药。
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,可有效减少乳腺癌的复发,术后ER(雌激素受体)阳性患者PO此药5年为辅助内分泌治疗的金标准。
机理为:
乳腺癌患者如ER阳性,雌激素进入乳腺癌细胞内能与雌激素受体结合,刺激肿瘤生长,他莫昔芬结构与雌激素相似,可与雌激素竞争结合雌激素受体,阻止雌激素作用发挥,而抑制乳腺癌细胞的增殖。
HER-2基因拷贝数与赫赛汀的临床应用
1、过度表达者生存期短。
2、无过度表达者生存期较长。
HER2原癌基因或C-erbB2b编码一个单一的受体样跨膜蛋白,分子量185KDa,结构与EGFR(表皮生长因子)相似,原发性乳腺癌患者中25-30%HER2过度表达,HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加,导致HER2受体活化。
赫赛汀联合化疗(如紫杉醇+环磷酰胺+赫赛汀较单纯使用紫杉醇+环磷酰胺)用于HER2阳性局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌治疗,可有效提高完全缓解率,延长无疾病进展期,减低疾病进展后的死亡风险。
CYP19A1基因多态性与芳香化酶抑制剂的临床应用
CYP19A1基因rs4646(G/T)突变患者接受芳香化酶抑制剂治疗疗效显著。
反之疗效不佳。
CYP19A1是芳香化酶的编码基因,CYP19A1的基因多态性对芳香化酶抑制剂在治疗乳腺癌时的疗效有很大的影响作用。
即携带CYP19A1基因rs4646(G/T)突变患者的治疗效果显著优于无突变者。
芳香化酶是雌激素合成过程中的一个关键酶,芳香化酶抑制剂类药物通过抑制芳香化酶,使雌激素水平下降,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用,来曲唑和阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂类药物。
能有效抑制雄激素向雌激素转化。
绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化,故此类药物特别适用于绝经后的乳腺癌患者,其选择性较高,不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能,大剂量使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。
HER-2蛋白表达与雌激素抑制剂的临床应用
HER-2/nou(c-erbB2)蛋白水平升高,雌激素抑制剂敏感性较低。
HER-2/nou(c-erbB2)蛋白水平升高的转移性乳腺癌雌激素受体阳性患者,对激素类药物的治疗的敏感性较低,且其生存时间较短。
专家提示:
在乳腺癌的激素治疗过程中,检测HER-2/nou(c-erbB2)蛋白水平对合理用药,提高患者生存率具有很重要的作用。
激素治疗有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素受体,且肿瘤细胞的生长和繁殖在一定程度上仍受激素控制,通过改变机体激素水平,有效控制肿瘤生长。
醋酸甲地孕酮是孕酮类药物,对激素依赖性肿瘤有一定抑制作用,其抗癌作用的机制可能是通过对垂体促性腺激素(FSH)分泌的影响,控制卵巢滤泡的发育及生长,从而减少雌激素的产生,同时作用于雌激素受体,干扰其与雌激素的结合。
主要用于晚期子宫内膜癌和乳腺癌激素依赖性患者的治疗。
CA125蛋白水平与六甲密胺的临床应用
CA-125在0-10u/ml六甲密胺治疗效果较好
糖类抗原125(CA125)是国际公认的卵巢癌主要相关抗原,该抗原在正常卵巢上皮中并不表达,但在卵巢浆液或粘液乳头状肿瘤有较高表达。
对卵巢肿瘤的诊断、治疗、检测、判断预后等方面作用显著,是卵巢肿瘤诊治过程中不可缺少的指标,同时也是非卵巢癌中的重要参考指标。
妇科癌组织建议:
卵巢癌接受紫杉醇、卡铂和六甲密胺等化疗药物治疗后须检测CA-125水平来确定药效及病人对治疗的反应和进展期。
在卵巢癌phaseⅡ中的研究中把评价CA-125含量确定六甲密胺的效率作为EORTC标准,临床研究证明:
在治疗卵巢癌中需要对患者的CA-125抗原水平进行检测,CA-125在0-10u/ml接受六甲密胺治疗具有较长的生存期。
六甲密胺是嘧啶类抗代谢药物,为细胞周期特异性药,主要抑制二氢叶酸还原酶,干扰叶酸代谢,选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成,与烷化剂无交叉耐药。
为卵巢癌的一线或二线治疗方案,效果好,副作用小。
在对铂类耐药的患者单药治疗的有效率10%,联合治疗有效率达50%。
(一)非小细胞肺癌(NSCLC)个体化治疗靶标检测系统方案
药物NCCN2012
检测标靶
检测内容
适用样本
化疗药物
铂类
ERCC1
mRNA表达水平
手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块
ERCC2
XRCC1
GSTP1
GSTM1
基因多态性
全血
紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨
TUBB3
培美曲塞
TYMS
TTF-1
DPYD
吉西他滨
RRM1
依托泊苷
TOP2A
伊立替康
UGT1A1
靶向药物
贝伐单抗
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
厄洛替尼
吉非替尼
西妥昔单抗
帕尼单抗
尼妥珠单抗
EGFR
KRASE2、E3
BRAFE15
PIK3CAE9、E20
基因体细胞突变
手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块/血浆/胸水/腹水/脑脊液
埃克替尼
EGFRE18、E19、E20、E21
MET
基因扩增
克卓替尼
ALK
ROS1
基因融合
血浆、胸水、腹水、脑脊液样本的检测只适合于晚期有转移的患者,检测的靶标包括EGFRE19、E20、E21,KRASE2,BRAF,PIK3CAE9、E20。
LungCHX能克方案
厄洛替尼、吉非替尼、
西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗
厄洛替尼、吉非替尼
厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗
附:
1、NSCLC个体化治疗标靶检测基础方案:
通过检测肿瘤组织中八种基因mRNA表达水平,筛选最适合的化疗药物,并初步评估使用靶向药物的可能性。
检测项目包括:
ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR等基因mRNA表达水平。
2、NSCLC个体化治疗标靶检测提高方案:
通过检测肿瘤组织中十四种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性,筛选最适合的化疗药物,确定使用靶向药物的可能性。
ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平,UGT1A1基因多态性。
3、NSCLC个体化治疗标靶检测靶向方案:
通过检测系列基因的体细胞突变和VGFE蛋白浓度,筛选适合的靶向治疗药物。
EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变,VEGF蛋白浓度。
4、NSCLC个体化治疗
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