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MMP-2与MMP-9的特性MMP-2即72KDIV型胶原酶(又称明胶酶A,matrixmetalloproteinases-2,MMP-2),它是Liotta等[1]第一次在高度转移的鼠肿瘤移植培育液内发觉的,属于中性金属蛋白酶,存在于多种恶性肿瘤细胞培育液内,参与肿瘤的侵入与转移。
该酶的相对分子质量为72KD。
现已证明MMP-2有两种形式:
无活性的酶原和有活性的酶。
酶原的相对分子质量为72KD,活性酶相对分子质量为66KD和62KD。
基质金属蛋白-9(又称明胶酶B,matrixmetalloproteinases-9,MMP-9)酶原相对分子质量为92KD,活性酶相对分子质量83KD,要紧作用于明胶、Ⅳ、V型胶原、弹性蛋白等。
MMP-2与MMP-9的作用底物要紧包括明胶、胶原Ⅳ、V、Ⅶ、X,层粘连蛋白,纤维连接蛋白,弹性蛋白和变性的基质胶原等。
愈来愈多的证听说明MMP-2及MMP-9通过降解脑血管周围基膜要紧成份IV,V型明胶原,层粘连蛋白,纤维连接蛋白,在脑出血后周围水肿及继发性脑损伤病理进程中起着重要作用。
有多种细胞参与MMP-2与MMP-9的合成和分泌,如星形细胞、内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞、间质细胞、T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等。
MMP-2与MMP-9在人体内是以前体或酶原的形式分泌,合成后以酶原pro-MMP的形式存在。
正常脑组织中只有pro-MMP,而无活性的MMP。
通过自身催化或某些酶(如纤溶酶)的作用被启动,并常在中性环境中和钙离子参与时发挥活性。
MMP-2与MMP-9的调控MMP-2与MMP-9表达的调剂分为3个水平:
(1)转录水平的调剂;
(2)酶原活化的调剂;
(3)蛋白水解酶活性抑制的调剂。
在转录水平,许多生长因子和组织因子(如白细胞介素一、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子、上皮生长因子、纤维母细胞生长因子等可诱导MMP-2与MMP-9合成增加。
干扰素-β可抑制MMP-2的表达,转化生长因子-β、肝素、可的松等那么抑制MMP-9的表达。
Rosenberg等[2]在大鼠尾状核内注射TNF-α后引发MMP-9水平上调,推测是TNF-α通过Fos/Jun二聚体(即早基因c-fos和c-jun的转录翻译产物)作用于MMP-9基因增进其转录的结果。
MMPs体内激活机制尚未明了,据推测可能与自由基、凝血酶和膜型MMP(membrane-typeMMP,MT-MMP)有关。
MMP-2与MMP-9的调剂除转录水平调剂外,金属蛋白酶组织抑制因子调剂蛋白水解酶活性也是一个重要方面。
金属蛋白酶组织抑制剂(tissueinhibitormetalloproteinase,TIMP)是内源性MMP抑制剂,可阻止MMP的活化,抑制或减弱其降解细胞外基质的能力。
TIMP分为非特异性和特异性抑制因子,非特异性抑制剂包括α2-巨球蛋白、α1-抗胰蛋白酶、BB-94(Bati-mistat)、乙二胺四乙酸等。
特异性抑制因子为金属蛋白酶组织抑制因子,是正常体内存在的MMPs的天然特异性抑制剂,对调控MMPs活性具有重要作用。
迄今已有4种因子被详细描述。
别离命名为TIMP-1,TIMP-2,TIMP-3,TIMP-4,其中TIMP-1对MMP-9具有特异性抑制作用,而TIMP-2是MMP-2的特异性抑制物。
MMPs活性的抑制作用有必然的特异性。
分泌MMP的细胞同时分泌TIMP,在ECM代谢调剂中,是与MMP对应的负调剂剂。
TIMPs一样与MMPs酶原按1:
1比例以非共价键形式形成复合体,从而阻断MMPs的激活;
也可与已激活的MMPs结合而抑制其活性。
正常情形下,体内MMPs与TIMPs分泌维持平稳,彼此牵制,维持MMPs的生理功能及MMPs和TIMPs之间的平稳。
2脑出血后MMP-2与MMP-9的表达转变
在正常脑组织内,MMP-2与MMP-9仅有低水平基础表达,星形细胞能够产生无活性的MMP-2,小胶质细胞在炎性因子存在下,受刺激可产生MMP-9。
在生理情形下,能够切断任何细胞外基质成份、调剂细胞粘着、作用于细胞外成份或其它蛋白成份而启动潜在生物学功能。
在缺血缺氧和炎性因子存在下,血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-2与MMP-9,发挥降解ECM的生物学作用,从而引发疾病的发生与进展。
有研究显示,MMP-9定位于神经元、血管内皮细胞及胶质细胞。
脑出血时MMP-9增加,内源性MMP-9来自星形胶质细胞和小胶质细胞,外源性那么来自内皮细胞、渗出的中性粒细胞和巨噬细胞。
MMP-9一旦启动,即可通过降解细胞外基质成份,破坏血脑屏障完整性。
Power等[3]对脑出血后基质金属蛋白酶的表达及其病理作用进行研究发觉,在血肿的边缘区MMP-二、MMP-3、MMP-7、MMP-9和MMP-12的mRNA水平均明显增加。
Rosenberg等[4]用胶原酶法诱导脑出血模型实验说明,脑出血后l6-24hMMP-九、MMP-2含量升高,脑组织含水量亦增高,给予MMP-9的抑制剂BB-1101后,显著减轻了脑组织含水量。
另外,也有研究显示,ICH后血浆MMP-2与MMP-9的含量与血肿体积、神经功能缺失程度紧密相关,血肿体积越大,MMP-2与MMP-9表达越显著,血脑屏障通透性增高和炎症反映加重,致使脑组织普遍损伤,使神经功能损伤进一步加重。
鞠波等[5]研究发觉,正常wistar大鼠脑血管壁没有发觉MMP-2和MMP-9的表达,SHR/SP大鼠的血管壁仅有少量表达,在发生脑出血的SHR/SP大鼠MMP-2和MMP-9表达较强。
证明了大鼠高血压脑出血的血管壁病损与MMP-2和MMP-9有关,而且在发生出血时,MMP-2与MMP-9的产生进一步增多。
田力等[6]研究证明ICH患者血浆MMP-9,MMP-2含量明显增高,且MMP-9在ICH后6h开始表达,5d达顶峰,以后慢慢下降,15d接近正常水平,MMP-9表达与脑水肿发生规律大体一致。
而MMP-2表达那么与MMP-9初期表达不同,从第24小时开始表达,5d达顶峰,并维持较高水平达2周,提示可能与巨噬细胞表达有关,其要紧功能为吞噬细胞碎片和坏死组织,故推测ICH后期表达MMP-2可能与ICH后的细胞碎片和组织清除和修复有关。
MMP-二、MMP-9的表达增加可能与脑组织中氧自由基产物、一氧化氮和肿瘤坏死因子等炎性因子的大量增加和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体的激活有关。
3MMP-2与MMP-9造成脑损伤的机制
脑水肿的形成脑出血后急性期和亚急性期常见的继发性损害是血肿周围脑组织水肿,其形成机制可能与脑出血后伴随血肿周围缺血、炎症反映和细胞因子、凝血酶等多种因素有关。
其中MMP-2和MMP-9表达或活性升高,通过降解细胞外基质使血脑屏障(bloodbrainbarry,BBB)受损,致使脑微血管通透性及BBB通透性增加,造成脑组织水肿及神经细胞损伤[7,8]。
有研究说明[10,11],MMP-9表达的增加可能是脑出血后脑水肿形成重要缘故之一;
而MMP-2的表达上调可能是出血后初期脑水肿(24h内)形成的重要因素,与迟发性脑水肿的形成无关。
迟发性脑水肿的形成可能与MMP-9的表达增加及凝血酶介导引发的炎性反映、细胞凋亡等神经毒性有关。
血脑屏障要紧由毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接、毛细血管内皮下基底膜和星形胶质细胞终足组成,毛细血管内皮细胞及其紧密连接是血脑屏障的第一层结构,组成紧密连接的蛋白质分子,包括膜周蛋白(ZO-一、ZO-2,ZO-3)、跨膜蛋白等,在这些蛋白质中,目前有研究说明ZO-1正是MMP-9的底物。
而基底膜的要紧成份IV型胶原、层粘连蛋白和纤粘连蛋白和其他细胞外基质的重要成份如胶原、糖蛋白、脂蛋白也均为MMPs作用的底物[9]。
正常情形下细胞在分泌MMPs的同时还产生组织金属蛋白酶抑制剂,二者以复合物的形式调剂细胞外基质,使细胞外基质维持在一种动态平稳中。
动物实验证明,脑出血后基质金属蛋白酶相对过度被启动,基质金属蛋白酶与TIMPs之间动态平稳失调,病变区MMP-2与MMP-9表达增加。
激活的MMP-2与MMP-9解决血脑屏障毛细血管内皮下基底膜,降解ECM的胶原成份、层粘蛋白、弹性蛋白及纤维连接蛋白,使其结构完整性蒙受破坏,增加血管通透性,由此造成BBB通透性增加,毛细血管内的水分与血浆蛋白外渗,致细胞间隙内水分增多,形成血管源性脑水肿及炎性细胞浸润,和进一步释放炎症因子,从而促发脑水肿形成和继发性脑出血和脑损伤。
炎症反映脑出血的进程中,机体发生了一系列结构、代谢和功能的改变,血肿周围组织存在明显的炎症反映,其进程包括大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润、小胶质细胞增多和多种炎性因子(如细胞因子、粘附分子)的显著表达和补体系统的启动。
在脑出血初期,血肿周围脑组织中即有中性粒细胞MMP-9阳性表达及中性粒细胞浸润。
有研究指出,中性粒细胞、巨噬细胞均需借助于MMP-9游出血管外。
BBB破坏后为炎性细胞侵入脑组织打开了方便之门。
中性粒细胞本身可表达MMP-9,它本身有穿过基膜的能力,并可通过蛋白水解作用在组织中游走,通过自身炎性破坏作用直接侵犯神经细胞。
另外脑出血损伤时,氧自由基和其它信使启动炎性细胞因子和致炎症酶原,引发趋化因子释放、白细胞黏附分子(选择蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家族等)表达上调,从而中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附,致使中性粒细胞在出血脑组织中浸润。
浸润、聚集的白细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞兴奋素等造成组织损伤、坏死,引发脑组织继发性损伤。
脑出血不仅引发中枢神经系统炎症反映,还引发全身炎症反映,使周围循环系统炎症因子能够通过MMP-9基因启动子位置存在的NF-KB,AP-1,SP-1等多种核因子结合位点上调MMP-9表达,从而使血清MMP-9表达升高。
NF-KB参与基因转录功能的调控,ICH后,炎性因子可通过激活NF-KB诱导神经细胞产生一系列促凋亡因子(如iNOS、P53和Fas配体等),这些因子通过级联反映致使细胞凋亡。
另外血肿直接压迫周围脑组织和小血管,引发局部血流量降低,组织细胞缺血缺氧,致使细胞功能发生改变;
缺血,缺氧作为一种信号,刺激炎性细胞因子、神经元、内皮细胞和胶质细胞,从而启动了MMPs系统致使MMP-9与MMP-2表达上调,如此就致使脑水肿及炎症损伤的恶性循环。
4治疗
综上所述,脑出血后MMP-2与MMP-9表达增高,增高越明显,病情越危重,如何降低其表达到为医治的关键。
Rosenberg等[12]应用合成的MMPs抑制剂BB-1101,通过阻止内皮细胞表达MMP-9,抑制了血-脑屏障的初期开放和脑水肿,从而减轻了缺血性脑损伤。
Yushchenko等[13]用干扰素β1b医治原发性进展性多发性硬化性患者,发觉干扰素β1b可降低血浆MMP-9水平,减缓病情,从不同水平选择性抑制MMP-9,可显著减轻其对病灶局部的损伤作用。
许宏伟等[14]研究发觉用七叶皂苷钠可使实验性脑出血大鼠的MMP-2和MMP-9mRNA和蛋白表达阳性染色细胞数明显减少;
提示七叶皂苷钠可能具有抑制MMP-2和MMP-9mRNA和蛋白表达的作用;
且可能在必然范围内存在着量效关系。
Harkness等[15]研究说明,地塞米松在中枢神经系统能抑制血管内皮细胞MMP-二、MMP-9的表达,降低BBB的损害。
其机制可能是:
糖皮质激素通过fos/jun二聚体形成复合物,阻止其与激活蛋白一1的结合而抑制MMP-9基因转录[16]。
邢红霞[17]等用阿托伐他汀医治急性脑出血时发觉,医治组较对照组神经功能恢复快,脑水肿产生率小,MMP-二、MMP-9水平降低明显。
提示阿托伐他汀可通过降低血清MMP-二、MMP-9水平,减少血脑屏障的开放,减轻水肿,增进神经功能恢复,为ICH的医治提供了一个新思路。
张建平等[18]研究对大鼠脑出血后经局部亚低温干与后,其不同时刻点脑组织水含量及BBB通透性均较常温实验组明显降低,同时MMP-2/9的表达量也较常温实验组显著下降,说明亚低温干与可能具有抑制脑出血后MMP-2/9表达异样升高的作用,从而爱惜BBB、减轻脑水肿及炎症反映。
周爽等[19]研究发觉电针对脑出血的作用机制可能通过下调NF-KB、TNF-α的表达水平,阻止了脑出血后脑缺血所引发的脑炎性反映,进而减轻脑细胞的损伤,改善了脑出血的预后。
总之,由于MMP-2和MMP-9与脑出血后脑水肿及炎症反映关系紧密,通过各类不同的途径降低MMP-2/9水平可减少脑水肿及脑损伤程度,可能会成为爱惜血脑屏障和医治脑水肿的新途径。
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