药理学教案 第57章传出神经系统药物概论胆碱受体激动药Word下载.docx
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不交换神经元,直接支配骨骼肌的活动。
特点:
无节前、后纤维之分
(二)传出神经按递质分类:
1.胆碱能神经:
①全部交感、副交感神经节前纤维;
②运动神经;
③全部副交感神经节后纤维;
④极少数交感神经节后纤维(汗腺、骨骼肌血管舒张N)
2.去甲肾上腺素能神经:
绝大多数交感神经节后纤维
一、
传出神经系统的递质
递质(transmitter):
当神经冲动到达神经末梢时,在突触部位从末梢释放的化学传递物质。
(一)递质学说的发展:
最早在1921年德国Loewi通过离体双蛙心实验证明了递质的存在,1926年证明了这种递质是Ach,1946年有人又证明了NA的存在。
目前传出神经的主要递质:
Ach、NA、AD、DA
(二)传出神经突触的超微结构:
(1)轴突末端:
线粒体(酶);
囊泡(Ach、NA)
(2)突触:
前膜、间隙、后膜(受体)
(三)递质的合成、贮存、释放、灭活
1.去甲肾上腺素:
合成、贮存:
酪氨酸→酪氨酸羟化酶→多巴→脱羧酶→多巴胺→β羟化酶→NA
注:
限速酶,当囊泡NA↓,该酶活性↑;
当囊泡NA↑,该酶活性↓
释放:
泡裂外排方式:
当神经冲动到达N末梢时,Ca2+进入N末梢,促使囊泡膜与突触前膜融合,形成裂孔,NA释放
灭活:
途径
摄取1:
再摄取到N末梢占75%―95%,主要被囊泡储存少部分经线粒体MAO破坏
摄取2:
被非N组织心肌、平滑肌的儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT);
单胺氧化酶(MAO)代谢灭活
2.乙酰胆碱:
主要在胆碱能N末梢
胆碱+乙酰CoA→胆碱乙酰化酶→合成Ach→贮存与囊泡→以泡裂外排的方式释放→被突触间隙的胆碱酯酶(AchE)水解灭活
二.传出神经的受体:
receptor“R”
(一)受体的命名及受体分型:
根据能与选择性结合的递质而定
胆碱受体:
M-R:
(毒蕈碱Muscarine)位于:
副交感N节后f支配的效应器M1M2M3M4M5
N-R:
(烟碱Nicotine)N1(Nm)位于植物N节;
N2(Nn)位于骨骼肌细胞膜
肾上腺素受体:
α-R:
α1位于大多数交感N节后f支配效应器的细胞膜上;
α2主要在突触前膜
β-R:
β1位于心脏;
β2位于支气管、血管平滑肌;
β3在脂肪细胞
(二)传出神经受体功能及分子机制
1.
M胆碱受体:
属于与G蛋白偶联的超级家族受体
①(+)M-R→(+)磷脂酶C→三磷酸肌醇(IP3)↑二酰甘油(DAG)↑
②(+)M-R→(-)AC→cAMP↓
③(+)M-R→(+)K通道,(-)Ca2+通道
2.N胆碱受体:
属于配体门控离子通道受体
(+)N-R→离子通道开放→Ca2+、Na+内流→产生效应
3.肾上腺素受体:
属于G蛋白偶联的受体
①(+)α1-R→(+)磷脂酶→IP3↑、DAG↑
②(+)α2-R→(-)AC→cAMP↓
③(+)β-R→(+)AC→cAMP↑
第三节传出神经生理功能:
NA能神经兴奋:
1.肾上腺素受体:
(α-R、β-R)α-R:
α1:
功能:
①皮、粘、内脏血管收缩;
②扩瞳;
③支、胃肠平滑肌抑制;
④心脏收缩力↑
α2:
负反馈→NA释放↓
β-R:
β1:
功能:
①心脏收缩力↑;
②心率↑;
③传导↑
β2:
①支、胃肠平滑肌舒张;
②骨骼肌、冠状血管扩张;
③血糖↑
以上功能变化有利于机体适应环境骤变也称应急状态例:
战斗;
比赛
胆碱能N兴奋(M-R、N-R)
①心脏抑制②支、胃肠平滑肌收缩③缩瞳④唾液腺↑(夜间)
N1功能:
神经节兴奋;
肾上腺髓质分泌↑
N2功能:
骨骼肌收缩
以上功能有利于机体的休整,夜间睡觉,迷走N的兴奋性↑:
心率↓、血压平稳、流涎↑。
总之机体的器官多数接受NA能N和Ach能N的双重支配,是在CNS的调节下,既对立又统一协调进行。
第四节传出神经药物的基本作用及分类
一.传出神经药物的基本作用:
(一)直接作用于受体:
药+R→(+)R:
激动药(有亲和力,有内在活性)
→(-)R:
拮抗药(有亲和力,无内在活性)
(二)影响递质:
1.影响递质的释放:
例麻黄碱→促进NA释放
2.影响递质的转运和贮存:
例利血平→抑制NA的贮存→耗竭递质降压
2.
影响递质的转化:
例Ach→→灭活
AchE←新斯的明
二.传出神经药物的分类:
P59
第六章胆碱受体激动药
激动胆碱受体,产生与Ach类似作用的药物
第一节M胆碱受体激动药
分类:
(1)胆碱酯类,对M、N受体均有激动作用
(2)天然拟胆碱生物碱类,以激动M受体为主
一.胆碱酯类
乙酰胆碱(acetylcholineAch):
为胆碱能N的递质,化性不稳定,易被AchE迅速水解破坏,作用十分广泛,副作用多,外源性Ach无临床使用价值,仅为工具药,但了解其生理功能、药理作用有利于学习拟、抗胆碱药。
[作用]
M样作用:
三抑制:
①心脏(-):
心率、心缩力、传导↓;
②血管(-):
血管扩张,与内皮C释放NO有关;
③血压(-):
血压↓
三兴奋:
①平滑肌(+):
支、胃肠、泌尿道;
②腺体(+):
唾液、消化道、支气管;
③瞳孔括约肌、睫状肌(+):
缩瞳,调节痉挛
2.N样作用:
N1-R(+):
神经节(+):
交感占优势的心血管(+);
副交感占优势的胃肠、腺体(+);
肾上腺髓质(+)去甲肾上腺素释放增多
N2-R(+):
骨骼肌(+)
[醋甲胆碱]特点:
M-R具有相对选择性;
2.主要用于口腔粘膜干燥症
[卡巴胆碱]特点:
用与Ach相似,但较长;
2.对膀胱、肠道作用明显,可用于术后腹气胀、尿潴留
局部可用于青光眼的治疗
二.生物碱类
毛果芸香碱(匹鲁卡品pilocarpine)
[作用]直接(+)M受体,发挥M样作用,以眼、腺体作用强
1.眼:
(作用极强)
(1)缩瞳:
(+)瞳孔括约肌的M-R
(2)降低眼内压:
(房水对眼球内壁的压力叫眼内压,其高低取决于房水的产生与回流)
房水的产生与回流:
睫状体上皮C分泌+血管渗出→房水→通过瞳孔→前方角间隙→通过巩膜静脉窦→回流到血液循环
P→缩瞳→虹膜变薄→前方角间隙↑→有利于房水的回流→眼内压↓
(3)调节痉挛:
(调节于近视,看近清楚,看远物模糊)
(眼睛的调节取决于晶状体屈光度的变化,晶状体变凸,屈光度变大看,近物清楚;
晶状体变扁平,屈光度变小,看远物清楚。
另外晶状体是通过悬韧带受睫状肌的控制。
)
睫状肌收缩→悬韧带↓→调节晶状体变凸→调节屈光度变大→调节痉挛
↑(+)M-R(看近物清,远物模糊)
P
2.腺体:
毛果芸香碱皮下注射10-15mg可(+)腺体的M-R→汗腺、唾液腺↑
[用途]
1.青光眼:
(房水回流受阻引起的以眼内压升高为特征的眼科急症)
闭角型较好(由于前方角狭窄,眼内压升高引起又称充血性―)
开角型较差(由于小梁网、巩膜静脉窦变性硬化引起又称单纯性―)
常用1-2%硝酸毛果芸香碱溶液滴眼,注意压迫内眦部,避免吸收
2.虹膜炎:
与扩瞳药交替应用,防止虹膜与晶状体的粘连
[不良反应]过量出现M-R过度(+)症状,可用阿托品对抗
[毒蕈碱]为捕蝇蕈中提取的生物碱,其效应与Ach能N(+)症状相似,当食物中含的毒蕈碱过量时可引起中毒,可用阿托品解救
第二节N胆碱受体激动药
[烟碱]是烟叶的主要成分,在吸烟的毒理学中有重要意义,无临床应用价值。
例实验
第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节胆碱酯酶(cholinerasechE)
1.胆碱酯酶:
真性chE:
存在于胆碱能N、运动终板、RBC;
功能是水解Ach
6×
105个分子的Ach/分/酶分子
假性chE:
存在于N胶质C、血浆;
功能是水解其他胆碱酯类,琥珀胆碱
3.
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程:
P67图7-1
第二节抗胆碱酯酶药
[特点]1、抗chE药与chE结合牢固不易水解,使chE活性受抑制
2.通过(-)chE的活性,间接发挥M、N样作用
[分类]根据药物与酶复合物水解的男易程度分为:
1.易逆性抗胆碱酯酶药
2.难逆性抗胆碱酯酶药
一.易逆性抗胆碱酯酶药
(一)一般特性:
[药理作用]
1.眼:
结膜充血、缩瞳(瞳孔括约肌收缩)、调节痉挛(睫状肌收缩)、眼内压↓(促进房水的回流)
2.胃肠兴奋:
(不同药物对胃肠道平滑肌作用不同)
新斯的明:
①促进胃收缩,增加胃酸分泌;
②促进肠道活动及肠内容物的排除;
③拮抗阿托品所致的胃肠张力↓,增强吗啡对胃的(+)作用
3.骨骼肌兴奋:
①抑制N-M接头AchE活性→Ach↑→骨骼肌兴奋收缩
②新斯的明可直接(+)骨骼肌N2-R→骨骼肌兴奋收缩
③新斯的明兴奋骨骼肌作用>毒扁豆碱(新斯的明可直接兴奋N2-R,引起去N的骨骼肌收缩;
而毒扁豆碱则无直接兴奋N2-R作用,对去N的骨骼肌则没有影响)
4.其他:
腺体↑、支气管、输尿管平滑肌收缩、心率↓、对中枢有一定兴奋作用
[体内过程]
1.毒扁豆碱可由胃肠道、皮下、粘膜吸收,并通过BBB;
2.新斯的明口服吸收差,不易通过BBB;
3.两药均被血浆脂酶水解灭活,有肾脏排除
[临床应用]
1.重症肌无力:
(是一种N-M传递障碍的自身免疫性疾病,患者运动终板的N2-R数目较正常人少70-90%,表现眼睑下垂、肢无力、吞咽、呼吸困难)新斯的明、氨贝氯胺、吡斯的明均为常用药物。
2.手术后腹气胀和尿潴留:
以新斯的明疗效较好,可用于手术后及其他原因引起的腹气胀、尿潴留((+)胃肠、膀胱平滑肌)
3.青光眼:
以毒扁豆碱多用(↓眼内压强)
4.解救竞争性神经肌肉接头阻断药过量中毒:
主要用新斯的明、依酚氯铵等。
5.阿尔茨海默病:
中枢胆碱能神经功能↓→发病;
增加中枢胆碱能递质→治病
[不良反应]
过量:
引起恶心、呕吐、腹痛、肌颤等Ach堆积的反应,可用阿托品对抗
(二)常用易拟性抗胆碱酯酶药
[新斯的明neostigmine]特点:
1.抑制胆碱酯酶活性发挥完全拟胆碱作用(兴奋M、N受体)
2.对骨骼肌、胃肠平滑肌兴奋作用较强
3.对腺体、眼、心血管、支气管作用较弱
4.主用于重症肌无力、术后腹气胀、尿潴留、阵发性室上性心动过速和竞争性肌松药中毒等。
5.用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。
[毒扁豆碱]是从西非毒扁豆的种子中提取的一种生物碱,现已人工合成特点:
1.可逆性抑制胆碱酯酶发挥M、N作用,但无直接兴奋作用
2.缩瞳、降低眼内压较毛果芸香碱强持久
3.临床主用于青光眼的治疗
[依酚氯铵][安贝氯铵][加兰他敏][地美溴铵]
作用与新斯的明相似,主要用于重症肌无力
思考题:
1.传出神经按递质分类?
2.NA合成的限速酶、灭活酶;
Ach灭活酶?
3.传出神经的受体与功能?
4.传出神经药物的基本作用?
5.毛果芸香碱的作用、用途?
6.易逆性抗AchE药的作用、用途?
7.新斯的明、毒扁豆碱的特点?
8.易逆性抗胆碱酯酶药包括那些药?
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