论NF-KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用Word格式文档下载.doc
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脑缺血后的炎症反应是目前脑血管病研究的热点,研究表明,脑缺血缺氧可激活大量炎症细胞释放炎症介质,从而加重局部脑组织损伤。
如何调控炎症细胞激活和炎性因子释放,成为减轻缺血性脑损伤一个非常重要的环节。
核转录因子-kappaB(muclearfactor-kappaB,NF-KB)是目前发现的与炎症有关的重要转录因子之一,参与多种细胞因子和炎症介质的转录调节。
本文综述了近年有关NF—KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用的研究。
1 NF—KB的分子生物学特性 NF-kB是在B淋巴细胞中检测到的能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp核苷酸序列特异性结合的核因子,广泛存在于真核细胞内,参与多种基因的转录调控,与炎症反应、免疫应答以及细胞凋亡等生理病理过程密切相关。
1.1 NF-KB的结构特点NF-KB/Rdl家族成员主要包括RelA(p65)、RelB、C-Rel、NF-KBl(p50)和NF-KB2(p52)。
NF-KB由各种同源和异源NF-KB/Rd蛋白二聚体构成,其中发挥作用的主要是p50/p65异源二聚体。
同源二聚体则被认为抑制目的基因的表达,如P50/p50和p52/p52 1.2 NF-KB的生物活性细胞处于静息状态时,NF-KB/Rel家族与其抑制蛋白IkB结合,以三聚体形式存在于胞浆中,不具有调节基因转录能力。
各种刺激信号可激活IKB激酶IKK,导致IKB发生磷酸化并降解,形成有活性的NF-KB,迅速转移到核内,与DNA上相应的KB位点特异结合,促进相关基因转录和表达。
而IKB又可进入细胞核,与NF-KB结合返回到胞浆,形成负反馈作用控制NF-KB的激活。
2 脑缺血过程中炎症级联反应 正常大脑中,血脑屏障可以抑制炎症应答和阻碍炎症细胞的浸润,但脑缺血后,血脑屏障被破坏,存在于血管系统的促炎性分子开始表达。
在数小时至数天内逐步发生炎症反应,表现为微血管通透性增高、白细胞浸润等。
脑缺血是如何引起炎症发展的目前尚不清楚,但可以明确的是这一过程包含着血管结构和炎症细胞的相互作用。
伴随着早期白细胞浸润,其他炎症介质显著积累,启动复杂信号转导途径,导致内皮细胞表面各种黏附分子表达。
同时,聚集的炎症细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等,直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏,使外周血单核细胞易于黏附内皮,最终游移到受损脑组织。
炎症介质可加重脑缺血损伤,抑制白细胞浸润和细胞因子释放具有明显的神经保护,作用。
细胞内炎症介质的诱导作用受NF-kB调节,而NF-KB则直接受泛素一蛋白酶体途径的调节。
3 NF-KB与脑缺血炎症反应 3.1 脑缺血炎症时NF-KB的激活脑缺血能诱导NF-KB的激活,参与脑缺血后的炎症反应。
多种炎症递质基因的启动子和增强子中包含KB位点,如细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)、E-选择素、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-l,VCAM-1)、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL、8、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),这些促炎因子促进缺血区白细胞浸润,进一步诱导缺血性脑损伤。
NF-KB还存在于脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中,当中枢神经系统缺血时,可被特异性激活,参与脑缺血损伤的炎症过程。
脑缺血时,p53和细胞因子,特别是TNF和IL-1参与NF-KB的激活。
另外,NF-KB的激活也受谷氨酸受体和ca2通道的影响。
Nurmi等研究发现,大鼠局灶性脑缺血24h后,NF-KB的转录活性增加了260%,p50-/-小鼠比正常鼠脑梗死体积缩小41%。
Murakami等用双侧颈总动脉结扎方法观察小鼠,发现NF-KB在脑缺血后12h被激活。
Stephenson等在大鼠缺血半球发现p50和p65特有的免疫活性,而对侧未缺血半球却没有,提示缺血会使NF-KB激活,说明在脑组织遭遇缺血时会使NF-KB激活,并在细胞死亡中起重要作用。
还有一些研究认为,NF-KB能保护神经元免受损伤,Duckworth等用p50基因敲除的小鼠做大脑中动脉堵塞模型,发现p50基因敲除加剧了脑损伤。
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--empirenews.page--] 3.2 NF—KB在脑缺血炎症中的作用机制通常NF—KB在中枢神经系统有较低水平的表达,然而缺血刺激后,随着大量活性氧、炎症因子等的流入而激活了NF—KB,活化的NF—KB可高效诱导多种细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达。
ICAM-1为NF-KB下游的靶基因表达产物,可介导白细胞与微血管内皮细胞间的黏附过程,促进白细胞在局部组织的浸润。
ICAM-1的表达受NF-KB控制,如TNF—α预处理可以抑制ICAM—1上调,而这种上调是由于TNF—α预处理抑制了NF—KB亚单位p65/BelA的磷酸化来完成的。
Kim等研究发现,将大脑皮质神经细胞和小胶质细胞混合培养,给予脂多糖激活NF-KB后,可诱导神经细胞表达COX-2、小胶质细胞表达iN-OS而导致细胞死亡。
NF-KB的亚单位p65与p300相互作[1][2]下一页用可以调节细胞分裂周期的发展,还可以通过TNF-α激活IL一6基因以及内皮细胞表面E-选择素的表达。
有实验表明,NF-KB和IL—6均在脑血管内皮细胞先后表达,NF-.cB表达在早期(6h)开始显著上升,先于IL-6显著表达(12h),且NF—KB表达高峰时间(24h)亦先于IL—6表达高峰时间(48h),IL—6在缺血损伤中变化规律与NF—KB具有显著相关性(r=0.9196,P&
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0.01)。
IL-lB是NF-KB介导产生的一种重要的细胞因子,它可通过多种途径造成组织和细胞损害,促使白细胞浸润和血小板黏附内皮细胞。
此外,NF-KB激活还与IL—18、MCP—1、TNF—amRNA水平显著升高有关。
3.3抑制NF—KB活化是减轻脑缺血炎症损伤的重要途径NF—KB是脑缺血炎症反应的中心环节,所以拮抗NF—KB的活化,可能起到有效的抗炎效果,从而发挥脑保护作用。
IKB的降解是NF—KB活化的重要条件,抑制或减少IKB降解可抑制NF—KB的活化,因此,通过药物或分子生物学方法抑制IKB的降解从而阻止NF—KB的活化已成为目前研究NF—KB作用的重要方法。
CarrollJE等利用动物实验发现N-乙酰半胱氨酸(NAC)能够抑制IKK和IkB的降解,从而抑制NF—KB活化,较对照组减少炎细胞浸润,有效减少脑梗死面积,且在24h的长时间脑缺血中仍能起到脑保护作用。
且Oka等利用HeLa细胞实验也发现NAC能抑制IKB激酶(IKKa,IKKp)减少IKB的磷酸化及降解而抑制NF-cB的活性。
Zhang等利用转基因小鼠防碍了IKB,抑制NF—KB激活,显著降低了脑梗死面积,且说明IKK是NF—KB激活至关重要的一步。
另外,蛋白酶体抑制剂Ps519可通过保护IKB降解阻断NF—KB的激活,发挥神经保护作用,且在4h后作用仍然明显。
大鼠局灶性脑缺血模型研究还表明,缺血预处理可诱导缺血耐受,抑制NF—KB表达,缩小梗死灶体积,减轻神经缺损,并认为可能是缺血预处理阻断IKB激酶活化,通过减少IKB磷酸化而抑制了NF—KB的激活。
许多药物的脑保护作用都与抑制炎症反应和抗氧化作用有关,大量研究证明,一些抗炎药物和抗氧化剂是由于抑制NF—KB而对中枢神经系统产生了保护作用。
如糖皮质激素的脑保护作用与抑制NF—KB的活性有关,而乙酰水杨酸(阿司匹林)可以抑制谷氨酸介导的神经元死亡,是由于其抑制NF—KB的DNA结合活性。
IL—lO是体内存在的天然抗炎因子,有研究认为,IL—10能影响NF—KB信号转导途径,抑制NF—KB的活化,并通过抑制TNF—amRNA翻译,降低TNF—a含量,发挥抗炎效应。
--empirenews.page--] 3.4中药抑制NF—kB活化减轻脑缺血炎症损伤中药具有多途径作用的特点,可通过不同靶点发挥抗炎作用,近来许多研究都是围绕中药抑制NF—kB途径展开的。
川芎嗪是中药川芎的有效成分,可以抑制NF—KB激活,减轻脑损伤,保护脑组织。
山茱萸提取物(主要含环烯醚萜苷)在光化学致脑梗大鼠上明显减小梗死面积,其作用机制可能为抑制脑内NOS的激活,降低NO在脑内的含量并抑制NF-KB的表达。
另外,中成药脑脉通也可抑制缺血侧脑组织NF—kB的表达,阻抑NF-kB介导的炎症级联反应。
脑溢安(NYA)颗粒能促进神经功能恢复,增强HSP70,抑制NF—kB表达,通过抑制炎症因子保护脑缺血损伤。
还有学者报道,生姜具有抗炎作用,其机制可能是抑制NF—KB介导的iNOS基因表达,从而降低NO的过表达。
4展望 脑缺血启动一系列炎症反应,加重缺血性损伤,导致神经系统病变,因此干预炎症反应是较有效的治疗途径。
脑缺血炎症反应是一个动态过程,受多种基因调节,其中NF—KB是调节炎症的重要基因之一,抑制NF—KB的激活也成为抗脑缺血炎症损伤的重要靶点。
目前中药在治疗脑缺血炎症方面已有许多研究,但针对于中药作用于NF—KB信号转导途径的研究还较少,到底中药是否作用于这条途径,又是如何作用于这条途径起到脑保护作用的还需要更深一步的研究。
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