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③产生麻醉的诱导期短;
④持续作用时间足够长;
⑤全身性毒性低;
⑥溶于水等。
局部麻醉药按化学结构分为:
对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类(盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等)、酰胺类(利多卡因、布比卡因等)、氨基酮类(达可罗宁等)、氨基醚类(奎尼卡因等)等。
一、对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药
(一)对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药的发现
临床最早使用的局部麻醉药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因(Cocaine),于1884年正式用于临床。
可卡因毒性较大,有成瘾性,其水溶液不稳定,消毒时易水解失效,且来源有限。
因此,开始改变结构,进行可卡因合成代用品的研究,以期得到更理想的局麻药。
可卡因的结构式为
可卡因的水解方程式
可卡因(-)爱康宁苯甲醇甲醇
可卡因的水解产物均无局麻作用。
因此推测其局麻作用与分子内的酯键有密切关系。
当一其它羧酸代替苯甲酸与(-)爱康宁形成酯。
麻醉作用降低或完全消失。
此外,从爪哇古柯树叶中提取出的生物碱托哌可卡因,其分子内不存在羧酸甲酯结构,同样具有较强的局麻作用。
由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。
托哌可卡因的结构式
后来又发现了两个六氢吡啶的衍生物——α-优卡因和β-优卡因,两者均有类似可卡因的局麻作用,其水溶液较稳定,毒性也低。
由此说明爱康宁的结构并非必要。
α-优卡因β-优卡因
认识到苯甲酸酯的重要性后,便开始了苯甲酸酯类化合物局部麻醉作用的研究。
先后得对氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有较强局麻作用的化合物。
阿索方新阿索方
由于对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶性太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。
为了克服此缺点,有合成了一系列的对氨基苯甲酸氨代烷基酯。
在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因。
普鲁卡因
(二)代表药物
盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)
1.结构式
2.理化性质
本品为白色结晶或结晶粉末,mp.154-157℃,易溶于水,略溶于乙醇,微溶于氯仿。
2%水溶液pH为5-6.5。
本品在固体或结晶状态下稳定,其水溶液不稳定,易水解或氧化(因有酯基存在)。
相对而言,在酸性条件下水解较慢,在碱性条件下水解加速,水解反应如下所示。
水溶液最稳定的pH值为3-3.5。
所以本品注射液要用稀盐酸调pH至该X围。
本品由于有芳伯氨基,对光敏感,易发生自身氧化反应,需避光保存。
本品的水解产物对氨基苯甲酸对人体会产生刺激性,故药典中规定对注射液中的对氨基苯甲酸要进行限度检查。
在长期保存或高温下会产生苯胺,苯胺进而氧化为有颜色的物质,使注射液变黄,影响药品质量。
利用本品的芳伯氨基的特征反应:
在稀盐酸中,与亚硝酸钠生成重氮盐,加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物,可鉴别。
3.合成路线(联系有机化学的相关内容,介绍基团间的转化,比如:
氨基可有硝基还原得到,羧基可通过对甲基的氧化来获得,酯基由酸和
醇脱水形成)
本品是国内外临床广泛应用的基本药物之一。
本品在体内进入神经组织速度很快,降解速度亦快,无积蓄,被酯酶水解。
4.普鲁卡因的结构改造
由于普鲁卡因的局麻作用还不够强,也不够稳定,易于水解,为克服其缺点,又合成了许多对氨基苯甲酸酯类化合物。
作用强度增强,延长作用时间。
常用药物如下:
布它卡因徒托卡因
二甲卡因普鲁卡因胺
二、酰胺类
在酰胺类局部麻醉药中,最早合成的化合物为尼万宁,由于其刺激性套大而不能用作局部麻醉药。
到30年代,人们研究发现利多卡因具有局部麻醉作用,且作用比普鲁卡因强2倍,具有中等脂溶性,穿透力较强,作用快,时间长,适用于各种局部麻醉。
利多卡因
尼万宁
(一)代表药物
盐酸利多卡因:
LidocaineHydrochloride
1.结构式
2.理化性质
本品为白色结晶性粉末,mp.75-79℃,无水物mp.127-129℃。
本品易溶于水、乙醇,可溶于氯仿,不溶于乙醚。
4.42%水溶液为等渗溶液。
本品性质比普鲁卡因稳定,在酸或碱性液中均较稳定。
(提问:
为什么在酸碱液中比较稳定?
原因有二:
一为酰胺基比酯基稳定;
二为酰胺基的邻位有甲基取代,具有一定的空间位阻,对酰胺基有保护作用。
3.合成路线
本品的作用比普鲁卡因强2倍,作用维持时间延长1倍,毒性相应增加。
本品还可用于抗心率失常。
除上述两个典型药物之外,还有盐酸丙胺卡因、盐酸三甲卡因、盐酸布比卡因等。
盐酸丙胺卡因盐酸三甲卡因
布比卡因
(布置复习思考题,让学生在已学代表药物的基础上自己合成丁卡因和布比卡因)
三、氨基酮类局部麻醉药
氨基酮类局部麻醉药是以电子等排体-CH2-代替-O-而获得的异类具有较强局部麻醉作用的局部麻醉药物。
代表药物有达克罗宁、法立卡因
法立卡因
达克罗宁
盐酸达克罗宁:
合成路线
四、氨基醚类
用醚键代替局部麻醉药结构中的酯基和酰胺基,有两个化合物曾被临床用作表面麻醉药,即奎尼卡因和普莫卡因。
奎尼卡因
普莫卡因
五、氨基甲酸酯类
具有氨基甲酸酯结构的药物有地哌冬以及庚卡因,具有很强的局部麻醉作用。
地哌冬
庚卡因
六、局部麻醉药的构效关系:
(板书,重点讲解)
以普鲁卡因和利多卡因为代表,从其结构考虑,可分为:
亲酯部分、连接部分、亲水部分。
由此考虑:
亲酯部分连接部分亲水部分
(1)亲酯部分:
1亲酯部分可为芳环及其电子等排体,除吡啶环、喹啉环外其他芳杂环均可,作用强度顺序为:
2苯环的对位有供电子基,如羟基、烷氧基、氨基取代,可增强局部麻醉作用。
3苯环的对位以吸电子基如硝基取代则减少作用。
4苯环氨基上引入取代烷基,可增强局麻作用,如丁卡因比普鲁卡因强十倍。
5酯、酰胺键邻位引入如氯、羟基、烷氧基等基团,由于位阻增加,延迟酯的水解而增强作用,延长作用时间。
(2)亲水部分:
通常是仲胺或叔胺,但仲胺的刺激性较大,大部分药物都是叔胺。
也可用氢化的含氮杂环,如哌啶或吗啉。
(3)连接部分:
由极性基团和碳链组成。
局麻药的稳定性受水解的影响较大。
当为酯时,易受体内的酯酶水解,作用时间较短;
为硫代酯时(如硫卡因,Thiocaine),可延缓水解时间,增强稳定性;
为酰胺时(如普鲁卡因胺,Procainamide),稳定性比硫代酯强,麻醉持续时间较大。
碳链一般以1~3个碳原子长度时麻醉作用最好,当α-碳上有支链时,由于位阻的关系使酯链较难水解,局麻作用增强,但毒性随之增大。
局部麻醉药除了在局部产生麻醉作用外,还可能被吸收进入血液循环。
吸收到一定程度时对全身神经肌肉产生作用,其中最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应,如产生中枢的镇静、烦躁以及抗惊厥作用。
局麻作用越强,越容易引起惊厥。
七、作用机制:
参考文献
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