第二十二章 老化和寿命Word文档格式.docx
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目前没有一种理论能够很完善地解释老化或者寿命的机制,有的甚至互相矛盾,然而这也正是老化和寿命在近几十年来成为研究热点的原因之一。
由于它的研究成果可直接影响到人类自身的健康和生活质量,因此老化的研究无疑也将要继续进行下去。
第一节老化的进化理论
早期的老化进化理论认为老化是受程序化调控的过程,便于限制种群数量和大小、加速世代更新,同时也有助于种群个体对不断变更的环境的适应。
但是这个理论缺少证据支持,因为对于大多数野生动物而言,衰老、死亡并不是影响它们死亡率的主要原因,外在危险如疾病感染、被吞食、饥饿和寒冷等使年幼的个体在生命早期即大量死亡(KirkwoodandAustad,2000)。
一、野生动物很少有老化现象发生
野生动物由于在发育早期容易遭受到外在和内在的原因而导致大量的死亡,因此很少或几乎没有动物能够存活到老化现象的发生。
同样的现象也发生在史前人类自己身上。
例如野生小鼠在第一年即有90%的个体因为各种原因而死亡。
正因为如此,对于野生动物而言,要使种群能够成功繁衍,必须产生大量的子代才能有一定数量的个体通过自然选择的无情筛选。
但是由于人类的干预,有些野生动物被家养或在动物园、保护区等区域内受到保护,使它们原来由于疾病、被天敌伤害或其他偶然事件导致的死亡大大减少,那些在进化史上百万年来从没有出现过老化现象的种群也开始有个体经历老化过程(图22-1A)。
然而可以肯定的是,这种寿命的延长并非是这些动物表达了某些新的基因,而是由于人类的保护、或者因为人类的活动导致许多生态环境的改变(如原来天敌不再存在),才使老化个体的数目开始出现并逐渐增多。
鉴于野生动物不产生老化过程的事实,进化学家据此认为进化不可能选择象老化一样在经历了百万年抑制后又重新出现的过程(Hayflick,2000)。
换句话说,老化是生物个体在繁殖期后由于缺乏自然选择压力而出现的结果。
二、老化是发生在繁殖期后的一个随机过程
除了人类和受到人类保护的动物外,其他所有动物几乎没有老化个体产生是目前流行的老化进化理论的基础。
老化的进化理论解释了老化过程为什么会发生,比较流行的主要包括突变积累理论(mutationaccumulationtheory),基因多效性理论(pleiotropytheory)和自由使用体质理论(disposable-somaltheory)。
(1)突变积累理论野生动物由于外在原因而大量死亡,因此随着年龄的增长,自然选择对它们的压力迅速减弱。
在一定的年龄,自然选择压力下降到一定程度,不能成功抑制个体生殖系的早期突变在晚期出现的有害效应的积累时,老化就开始了(图22-1B)。
由于有害等位基因实际上没有经过选择,因此老化现象出现相当多的异质性。
(2)基因多效性理论个体中某些基因有多效性,在生物发育的早期是有利的,因此通过了自然选择。
但是达到一定年龄后,这些基因的表达却是有害的,导致生物个体老化的产生(图22-1C)。
(3)自由使用体质理论自由体质理论的基础即在体质保养和繁殖之间如何合理分配代谢资源。
有效的体质保养和修复可以使机体保持旺盛的生理功能,有机会存活更多的时间。
但是自然选择却使生物将更多的能量用于繁殖,由于缺乏修复保养的能量,个体就开始出现老化。
例如野生小鼠90%由于寒冷在第一年死亡,如果在此期间将更多的资源利用在小鼠的修复功能上,得益的至多只有占10%的个体。
因此该理论认为自然选择将会使小鼠用更多的能量进行繁殖和产生热量而不是体质保养和修复(图22-1D)。
A
B
年龄
存活率
被保护种群
野生种群
选择
C
坏
好
D
有效的保养和修复
图22-1老化的进化理论
A.野生种群外在原因导致的死亡率很高,而衰老死亡率很低,有利于老化的基因不可能通过进化产生。
B.突变选择理论,自然选择压力随着年龄增长而减弱,生殖系早期突变在老化个体(阴影部分)积累有害效应导致老化产生。
C.基因多效应理论,多效性基因在早期呈现有利的作用被选择,在晚期显现出有害的作用促进个体老化。
D.自由使用体质理论,自然选择压力不利于繁殖期后动物的体质保养和修复,导致老化形成。
(KirkwoodandAustad,2000)
以上三种理论都是建立在预测的外在死亡率上,在解释老化产生的原因时相互补充。
如果外在死亡率高,种群平均寿命就短,自然选择的压力迅速减弱,有害基因的作用就会在更早时期加速老化的出现,对体质保养和修复的选择压力也更小(KirkwoodandAustad,2000)。
由于生物繁殖期后维持基因组修复的能量逐渐降低,不可避免地出现了包括有氧化性损伤等多种病因导致的基因组不稳定性,而这种不稳定性又是随机的,因此生物个体的老化也出现丰富的异质性(Hayflick,2000)。
三、老化进化理论的实验证据
1.老化进化理论对老化的认识
老化进化理论对衰老复杂的过程、细胞和分子机制也作了推测,主要包括:
(1)在生物体基因组不可能存在通过自然选择压力形成的促进老化的特定基因;
(2)老化不是一种遗传程序化过程,主要是由于生物体的体质保养和修复能力有限导致体质受到损伤,当损伤积累达到一定程度后老化就开始了。
因此寿命主要受到能调控抗氧化损伤和DNA修复水平的基因的控制;
(3)另外,老龄个体还受到各种有害基因的作用,这些基因包括逃避了自然选择的纯粹的有害基因以及发育早期对机体有利、而晚期有害的多效基因。
2.老化进化理论的实验证据
老化进化理论认为只有那些在个体间可以区分年龄的种群才出现老化。
细菌种群由于不能区分年龄,所以不奇怪看不到老化现象。
然而在同样是单细胞生物的酵母可观察到老化,因为酵母是通过一种不对称分裂——出芽生殖进行繁殖的,母细胞(motheryeastcells)经过一连串的分裂后老化,细胞表型发生变化,最后停止在G1期不再分裂(图22-2)。
老化酵母母细胞的一个表型改变是既表达a、又表达交配型基因,而在正常情况下,由于基因沉默效应(genesilencing),单倍体细胞只表达这两种交配型基因中的一种,随着分裂,母细胞在HML和HMR位点的基因沉默被打断,因此同时表达这两种类型的基因而使细胞不育(sterility)。
另外一个表型改变即细胞体积增大,核仁中rDNA的重组导致大量ERC的形成(见第四节)。
此外,每次出芽留下的疤痕使母细胞表面褶皱不平(GuarenteandKenyon,2000)。
在多细胞生物年龄区分更加明显。
进化理论的另外一个重要的推测就是如果改变自然选择压力,随着年龄的增长,也必将改变老化进程。
通过人工延迟模型生物果蝇的繁殖时间或外在死亡率,可以增加自然选择压力,结果得到了预期寿命延长的结果。
这也支持了个体繁殖消耗代谢资源影响寿命的理论。
在分子和细胞水平,进化理论认为如果能改良细胞保养和修复过程将直接提高寿命,同样得到了许多实验的证实。
如在长寿的啮齿类动物中,就发现它们体内一般产生较少的活性氧种类(reactiveoxygenspecies,ROS)。
ROS被认为是氧化性损伤的主要物质,而低的ROS表明细胞内有较高的抗氧化性的酶活性。
在实验中如果提高模型生物细胞的抗氧化酶活性,同样也能有效调控寿命。
四、生物寿命由过剩的生理负载额量决定
基因组的不稳定性可以有多种因素引起,是一个随机的过程,因此老化也是一个随机的过程。
但是寿命决定(longevitydetermination)不是一个随机的过程,由完成繁殖周期后的过剩的生理负载额量(excessphysiologicalcapacity)来决定。
一个物种要成功繁衍,必须有充足的个体存活到性成熟时期。
因此对于野生动物而言,能量主要消耗在保证繁殖成功的基础上而不是增加个体的寿命。
对于种群生存而言,那些已经完成繁殖周期的个体已经失去了应有的价值,因此在自然选择中将被淘汰。
这些个体由于繁殖消耗了大量的能量,剩余有限,因此其基因组在以后时间由于突变积累和弱的修复能力而趋于不稳定。
完成繁殖后过剩的能量可用于体质保养和修复,因此剩余能量的多少直接决定个体的寿命长短。
对于那些有更多生存技能的动物,由于有过剩的生理能量储存,也将有更多生存的机会。
五、老化不是由基因直接控制的程序化过程
进化理论认为老化不是由基因直接控制的遗传程序化过程。
虽然发现了一些例如能改变影响老化速率和寿命的基因、以及伴随个体老化出现的基因表达的改变,但是进化学家还是谨慎地认为,这些基因大多数是进化理论早就预测的与细胞保养和修复有关的基因,即使对于那些研究表明能加速老化的基因,在老化个体的表达改变也可能只是引起老化的次级反应、不可能是引起老化过程的主要因素(KirkwoodandAustad,2000)。
某些基因可能影响了寿命决定,因为它们改变了机体生理负载额量,而且是在老化过程开始前就已经发生(Hayflick,2000),所以似乎也不是促使老化产生的主要因素。
另外,动物种群中个体间的老化速率和表型改变差异显著,而受遗传基因驱动的胚胎产生和发育个体间的差异很小。
例如人类在30岁之前的发育状况是基本相同的,但是在此以后老化出现了丰富的异质性。
也就是说遗传一致的个体如果生活在同样单一的环境中,也将出现多样化的衰老表型(FinchandKirkwood,2000)。
当然,异质性产生不仅因为受到基因组内在随机性的损伤,遗传和环境的不同也同样影响老化的速率和寿命的长短。
第二节老化与寿命的遗传学
近年来,传统的遗传学手段结合现代分子生物学技术,对老化的研究出现了前所未有的繁荣并取得了巨大成就。
不仅对老化机体的生理和病理变化进行了广泛、深入的研究,还鉴定了一系列与老化及寿命有关的基因,提出了诸多可能的老化机制。
虽然迄今为止,我们还不清楚为什么人的寿命是猫的5倍,猫的寿命是鼠的5倍,而鼠又是果蝇的25倍,而且不同种,甚至是近缘种,老化速率和寿命都有显著差异,但是从对生物长期的研究还是得到了一些规律性的认识。
如一般来说,体型大的生物代谢慢,寿命长;
体型小的生物,代谢快,寿命短。
但也有例外,如蝙蝠和小鼠同属哺乳动物,体重相当,代谢速率也相差无几,但蝙蝠能活约30年,小鼠只有约2年的寿命。
目前发现单基因突变能大大提高或缩短某些生物的寿命,表明老化和寿命还受到基因的调控。
所有分子研究表明,除了生物的内在基因影响老化进程和寿命长短外,各种环境因子也是不可忽视的因素(Jazwinski,1996)。
一、寿命的遗传力
寿命的遗传力(heritability)同样受到物种基因组和环境因素的双重影响。
在寿命很短的无脊椎动物如线虫、果蝇,以及哺乳类如鼠和人的研究显示生物寿命的遗传力一般是很小的(35%)。
人类的一卵双胞胎的寿命在很大程度上受环境因素的影响(65%),如果生活环境不同,寿命的遗传力更低。
线虫、果蝇、鼠的近交种群的寿命变异系数接近杂交种群,与远交的人类种群一样,近交种群在老化过程中的死亡率表现出一致的多层次改变:
随着年龄的增长死亡率开始呈指数增长,然后增长变慢,在最后存活个体中死亡率甚至下降。
但是不可忽视遗传力对寿命的影响。
例如经过多代人工选育,能够获得比野生型寿命长40-60%的果蝇株。
长寿的果蝇对热休克、紫外线照射、清除自由基有更强的胁迫抗性(stressresistance),实验表明在体内有比野生型更高的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)及其他抗氧化性损伤酶的活性。
SOD和CAT转基因果蝇能过量表达外源基因,同自然选择的株系一样,具有较长的寿命和较高的胁迫抗性。
二、老化导致相关基因的表达改变
老化伴随着基因组基因的表达改变。
与非老化状态下相比,基因的表达或增加、或下降,发生了与老化表型相关的改变。
例如果蝇触角的wg和en基因的表达随着机体老化而逐渐下降,而肌肉的热休克蛋白hsp70却增加,前后表达量相差3倍,老化突变显现出快速的基因表达变化。
从老化的系统控制来看,果蝇的基因表达差异与激素和神经因子的生理变化是一致的。
虽然还没有确切的证据,但是已观察到蜜蜂的老化伴随者保幼激素表达的增加。
在酵母也有类似的情况,如寿命基因LAG1和RAS1的表达逐渐下降、Sir基因从端粒到核仁的重新定位表达等。
哺乳类也有老化基因表达的分析报道。
基因芯片(genechips)或DNA芯片(DNAchips)是近年来发展起来的分子生物学技术。
它将巨大数量已知基因的寡核苷酸DNA浓缩在一个很小面积的芯片上,然后与细胞来源的已标记荧光的mRNA杂交,可以检测细胞中不同时期基因的表达。
运用此技术,Lee等(1999)检测了小鼠腓肠肌细胞6347个基因在5个月(成年)和30个月(老年)时基因表达和mRNA稳定性的情况,结果表明,只有58(0.9%)个基因在老化阶段转录活性高出了2倍以上,另外55(0.9%)个基因的表达则下降了2倍以上。
在功能增强的基因中,16%是介导应急反应的,包括Hsp71、Hsp72、蛋白酶Do,以及DNA损伤诱导基因(DNAdamage-induciblegene)GADD45等。
其中表达差异最大(3.8倍)的是活性氧种类(reactiveoxygenspecies,ROS)诱导失活的最重要的底物,线粒体肌节的肌酸激酶(mitichondrialsarcomericcreatinekinase)。
还有9%基因与神经生长有关:
如神经营养蛋白3,突触小泡蛋白质2、PEA3等,以及其他一些蛋白基因如与氧化性损伤有关的HLC-5、胰岛素样生长因子结合蛋白等等。
表达下降的基因主要是一些代谢和生物合成的基因,如与线粒体功能有关的ATP合成酶、NADP转氢酶、LON蛋白酶、ERV1基因等。
与代谢有关的基因包括糖酵解、糖原代谢、磷酸甘油旁路的基因等。
这次结果提供了在老化过程中存在蛋白质等大分子物质受损后产生应急反应的直接证据,可检测出变化的基因的表达,大多可以被CR部分或全部抑制,表明蛋白质等大分子的修复在延滞老化中的重要作用。
对年轻人,中年人,健康老年人以及早衰病人的成纤维细胞的总共6300个基因也进行了类似的表达分布分析,年轻人和中年人只有61(约1%)个基因出现了2倍以上的表达差异,又分为两个类别:
(1)25%与细胞周期的过程有关,如周期蛋白A,B,F等;
(2)31%与细胞外基质(extracelluarmatrix,ECM)有关,如巨噬细胞金属蛋白酶HME,溶基质素2等等。
这项研究表明基因表达的改变增加了染色体的不稳定,加剧了老化的进程。
以上所述的在小鼠和人的基因表达的分析也表明,老化不会引起机体广泛的基因表达改变(Lyetal,2000)。
三、单基因突变导致模型生物寿命发生变化
有三类基因与长寿有关:
(1)已证明在其他种影响寿命的基因的同系物,如daf-2,age-1等;
(2)细胞保养和修复(maintenanceandrepair)的基因,如WRN基因;
(3)与老化疾病如神经变性、心血管疾病、免疫失调等有关的基因。
目前与寿命有关的基因主要是从研究模型生物酵母、线虫的突变体得来。
1.调控酵母寿命的基因
酵母寿命能够准确地以其后代的多少来决定(见图22-2)。
对不同时期酵母基因的差异表达分析,克隆了一系列与寿命有关的基因。
这些基因有lag1、ras1、ras2、phb1等。
lag1决定酵母的平均寿命和最高寿命。
ras1和ras2的作用相反,ras1缩短寿命,ras2延长寿命。
ras2有两面性:
适当的RASP2蛋白延长寿命,但当RASP2蛋白的含量高于某一阈值时,反而降低增寿效应。
因为ras2对寿命的影响与rasp2激活腺苷环化酶的量有关,而腺苷环化酶的过量表达能显著地缩短寿命。
ras2基因对寿命影响的途径还包括与其他基因的相互作用、与环境的相互作用、参与细胞的营养和应急反应等。
PHB1在RAS2的作用途径中,通过其GTPase活性作用于GAP,减量调控(down-regulate)Rasp2的活性。
转录沉默效应可以维护染色体的稳定,延滞老化。
这一类基因有cdc7、sir2、sir3、sir4等。
cdc7基因为抗沉默子(antisilencer),sir2/3/4的沉默效应以及从端粒到核仁的重新定位都延长酵母的寿命。
最近发现,sir2不仅有ADP-核糖转移酶活性,而且是一种NAD依赖的脱乙酰酶,与热量限制(caloricrestriction,CR)的长寿机制有关(Imaietal,2000)。
2.调控线虫寿命的基因
线虫age-1(编码磷脂酰肌醇-3-羟基激酶,PI3激酶)基因突变体是获得的第一个能增长寿命的突变体。
通过研究线虫老化的生理至少鉴定了基因组的5个区域与寿命有关。
在调控线虫向持久幼虫(幼虫第三阶段)发育的基因中,daf2(编码类胰岛素生长因子-1受体家族成员,IGF1受体)、daf16(编码类肝细胞核因子-3成员)、daf12、daf18(编码PI3-磷酸酶的同系物)、daf23都与寿命有关。
轻微的daf2突变不影响幼虫向成体的发育,并能提高线虫2倍以上的寿命,更严重的突变,幼虫则向滞留期方向发育,而不能发育成成体。
daf23的持久期突变除了延长发育时间外,还能增加1倍的寿命。
daf12对daf2的作用有协助效应。
在daf2的作用途径中,daf16和daf18起减量调控作用。
age-1和daf2的双突变能提高线虫寿命5倍。
age-1基因与代谢有关,但似乎也参与了daf2的作用途径(见图22-7)。
age-1基因的突变虽能提高线虫的寿命,但是不影响线虫的发育过程。
相反,“时钟”基因clk-1,编码由82个氨基酸串联重复组成的蛋白,在真核生物高度保守。
clk-1基因不仅能影响寿命,而且是一个多效基因,与其他寿命基因clk-2、clk-3、gro-1相互作用。
其突变体影响线虫的胚胎发育、胚后发育、增长速率、细胞周期等,另外也作用于线虫的代谢调控和对环境温度的适应。
clk-1突变延长寿命效应受daf16突变的抑制。
与精子形成相关的基因spe-26的突变也能延长幼虫的寿命。
3.其他动物与寿命有关的基因
在果蝇较难鉴定单个基因对寿命的作用,但是人工选择长寿命的果蝇株系取得了成功。
转外源基因SOD和CAT也得到了长寿命的果蝇。
在哺乳类,对调控应急反应的机制还不太了解,已知CR是延长寿命的有效途径。
在人类,通过对百岁老人研究,得到了待选基因载脂蛋白E(apolipoproteinE)的等位基因2基因,纯合时与高脂血症有关,在百岁老人的出现率很高。
对WERN综合症的研究,认为WRN基因突变影响染色体的稳定等等。
目前报道了第一个在哺乳动物小鼠与寿命有关的基因p66shc。
p66shc是一种从受激活的受体到网状激活系统(RAS)的促分裂原信号转换中细胞质信号传递者,而这个传导途径受ROS激活,并导致细胞凋亡。
因此p66shc基因的突变,导致信号传递途径中断,从而增加细胞和机体的胁迫并延长寿命(Migliaccioetal,1999)。
四、生活方式和环境能改变老化进程
基因和基因的相互作用,基因和环境的相互作用决定生物的老化和寿命。
生活方式如热量限制不影响动物的全面营养,适当限制热量摄入,能有效提高实验动物的寿命。
CR是目前无论在无脊椎动物还是哺乳动物,都行之有效的增加寿命的方法。
线虫的发育受食物、温度等因素的影响是环境因子影响寿命的一个实例。
又如,职蜂和蜂皇有相同的基因型。
但是在幼虫阶段,将成为终日忙碌的职蜂,一共只吃二、三天质差量少的蜂皇浆,孵化后经21天才成为成虫。
对于未来的蜂皇,蜂皇浆则供应5天,且质好量多,孵化后16天就能生育。
这样,由于所受营养和保幼激素的差异,决定了它们体型大小、种类及司职的不同。
职蜂很快老化,只有数月的生命;
蜂皇体型大,专门产卵,可以存活多年。
就人类而言,近两个世纪,由于生活水平的提高,医疗卫生条件的进步,人类平均寿命有了空前的提高也部分表明生活方式和其他环境因子对老化进程和寿命有深远的影响。
第三节老化与机体的生理变化
一、老化与内分泌系统
随着时光的推移,老年人的生理、精神和社交能力逐日下降。
传统观念认为,老化过程所包括的身体脆弱(physicalfrailty)是正常的生理变化,是不可避免的,而引起身体肌群力量丧失的身体脆弱是影响老年人晚年生活自理的最大障碍。
老化同样引起身体内分泌的病理和生理变化。
最近对内分泌系统的研究和用激素替代治疗的策略使人们逐渐摒弃了“老化的灰色理论”(Lambertsetal,1997)。
(一)老化和身体脆弱
蛋白质合成能力、免疫功能、骨盐密度(bonemineraldensity)下降,肌群力量减弱,身体脂肪含量却增加,所有的生理功能随着年轮的增加不可避免地发生质的变化。
综合体质差,运动、平衡能力受损,不能持久,这种状态在高龄老年人中称为身体脆弱(physicalfrailty)。
肌群力量下降是引起身体脆弱的一个重要原因。
肌纤维的老化、兴奋度减低、骨关节炎和慢性衰弱性疾病,以及不喜欢运动的生活习惯都可以引起肌肉力量的下降。
但是适度锻炼可以使萎缩的肌肉得到一定程度恢复。
现今的研究表明,身体脆弱与身体内分泌改变有关。
老化引起的内分泌系统的改变分为病理和生理两种。
胰腺和甲状腺功能的改变一般认为是病变。
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