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1.2.1Suzuki-Miyaura偶联反应机理
对Suzuki-Miyaura偶联反应目前公认的机理如Fig.1.5所示。
在一个催化循环过程中,通常涉及到氧化加成−转金属化−还原消除这一系列步骤,尽管每一步都涉及到其它一些具体的过程,例如配体交换等等,但这些步骤的中间体已经被证明确实存在。
其它由Ni(0)、Fe(I)等催化的交叉偶联反应也通常具有类似的催化循环[23]。
图1.5钯催化的Suzuki-Miyaura偶联反应机理
Fig.1.5Themachnismofpalladium-catalyzedSuzuki-Miyauracouplingreaction
1.2.2含膦配体钯催化体系
Pd(PPh3)4是最早应用于Suzuki-Miyaura偶联反应的膦配体催化剂,其热稳定性好,在反应中不易分解,其它的配体有n-Bu3P、(MeO)3P、PCy3以及双齿膦配体Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2(CH2)3PPh2(dppp)、Ph2(CH2)3PPh4(dppb),л-(C5H4)2Ph2PFe(dppf)等。
但由于这些配体对水比较敏感,副产物多,反应操作需在氮气保护下进行并且催化剂用量较高(1−10mol%),而且难以回收,若应用于大规模反应则成本太高。
1998年Fu等发现Pd2(dba)3/P(t-Bu)3做催化剂,较广范围(包括给电子的)的氯代芳烃与缺电子、电中性和给电子的芳基硼酸在80°
С发生Suzuki反应,均可得到良好的产率(Fig.1.6)。
但是,在实际应用过程中三烷基膦配体对空气十分敏感,很容易被氧化而失去配位能力,钯催化剂就会失去相应的高催化活性。
所以,有机膦/钯配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行,从而给实际操作带来很大困难。
为了解决这一问题,Fu等又提出简单而有效的策略:
通过磷的质子化作用将对空气敏感三烷基膦转化成的在空气中可以稳定存在的磷盐。
实践证明在Suzuki-Miyaura偶联反应中对空气稳定的[(t-Bu)3PH]BF4是对空气敏感三烷基膦的有效替代物[24]。
图1.6三(二苯基亚甲基丙酮)合二钯/三叔丁基膦催化的Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.6Pd2(dba)3/P(t-Bu)3catalyzedSuzuki-Miyauracouplingreaction
Buchwald课题组对于联苯结构的二烷基单膦配体2−11(Fig.1.7)用于Suzuki-Miyaura偶联反应,进行了全面的报道,发现非常低的催化剂负载量能有效的催化含氮、氧和硫的杂芳基卤代物或大位阻芳卤与含氮、氧和硫杂环芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应[25]。
图1.7大位阻的联苯型膦配体
Fig.1.7Hinderedbiarylphosphineligands
2000年,Beller等报道了原位钯催化体系,在体系中采用膦配体,用Pd(OAc)2/P(OR)3能高效地催化不活泼的溴代芳烃的偶联(TON:
8.2105),同时实现了氯代芳烃进行偶联反应。
实验发现:
偶联反应成功的关键因素是合适的碱性条件(如:
CsF)及Pd/P的配比[26]。
图1.81,6-二烯Pd(0)单膦配合物
Fig.1.81,6-dienePd(0)single-phosphinecomplexes
后来该组以烯丙基醚、烯丙基胺、四甲基二烯基二硅氧烷分别与PdPCy3反应生成1,6-二烯Pd(0)单膦配合物12−16(Fig.1.8),催化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联取得了好的结果。
例如在0.05mol%的16催化下,100°
С时在THF中,KF和K3PO4存在下2−氰基氯苯、氯苯、4−甲氧基氯苯与苯基硼酸反应22h,产率分别达到97%、87%和72%[27]。
Santelli等人报道了一种新型四齿磷配体Tedicyp(Fig.1.9),能高效地催化活化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应。
作者认为四个二苯基磷基位于环戊烷的同一面,与钯配位紧密,增加了催化剂体系的稳定性[28]。
图1.9四齿磷配体
Fig.1.9Tedicypligand
2004年,Colacot等报道了空气中稳定、高效的催化剂Cp2Fe(PR2)2PdCl2(R=i-Pr,t-Bu)18应用于富电子和大位阻的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应(Fig.l.10)[29]。
图1.10二茂铁双膦的氯化钯配合物催化Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.10Cp2Fe(PR2)2PdCl2catalyzedSuzuki-Miyauracouplingreaction
Verkade等制备了一系列新型大空间位阻的双环笼状配体19a−19f,筛选出具有高催化活性的配体19d。
Pd(OAc)2/19d体系能有效地催化溴代芳烃、氯代芳烃与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应,取得分离产率大于90%[30]。
图1.11双环三胺膦配体/Pd(OAc)2催化Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.11Bicyclictriaminophosphineligands/Pd(OAc)2catalyzedSuzuki-Miyauracouplingreaction
虽然含膦的Pd催化剂体系在Suzuki-Miyaura偶联反应中取得了很大的进展,甚至通常反应很困难的富电子氯代芳烃为底物时也能被成功地催化。
但是,由于有机膦配体对空气十分敏感,很容易被氧化而失去配位能力,有机膦−钯催化体系就会失去相应的高催化活性。
所以,有机膦钯配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行,从而会很大程度上限制该类催化剂的广泛应用。
因此,发展无膦的对空气和水都不敏感的催化剂具有十分重要的研究意义和应用前景[31-33]。
1.2.3N-杂环卡宾钯催化体系
具有亲核性的N−杂环卡宾(N-NHC)配体被认为是具有两电子给予体而又几乎没有反馈π−键的、中性的优良有机配体由于其较高的富电子性及良好的稳定性及配位性能,这一特性与给电子的膦配体相似,可称之为“仿膦配体”[34]。
这类配体与钯配位牢固,Pd-NHC键的稳定性降低了过量的配体的使用,而且这类配体的富电性特性加快了氧化加成基元反应的速率,其立体位阻又有利于形成单卡宾物种,提高了还原消除基元反应的速率。
与膦配体相对而言,NHC具有合成工艺简单,稳定性高等特点。
因此,在Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用也取得了一定的进展。
但是从实用的角度看,它同样存在着化学性质不稳定,成本高等缺点。
图1.12N−杂环卡宾配体
Fig.1.12N-NHCligands
1998年,Herrmann等发现化合物20在甲苯/120°
С/K2CO3条件下,可催化溴代芳烃和缺电子的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应[35]。
Nolan等报道了在1.5mol%Pd2(dba)3/1.5mol%卡宾21dioxane/Cs2CO3/80°
С条件下,4−氯甲苯与苯基硼酸的偶联反应,可得到59%分离产率。
考虑到卡宾21遇空气和水都不稳定[36],他们又制备了咪唑盐22,原位生成卡宾,与不同的钯源一起组成催化体系,Pd(OAc)2/22a,Pd2(dba)3/22b的催化体系能催化带各种取代基和有位阻的氯代芳烃与芳基三氟甲基磺酸酯的偶联反应[37]。
Altenhoff等发展了一种催化体系,在催化量叔丁醇钠存在下,用KH/THF处理咪唑盐23原位生成N-杂环卡宾配体,以Pd(OAc)2为钯源,室温下可高效地催化氯代芳烃与芳基硼酸的偶联,生成具有较大位阻的联苯类化合物[38]。
Ozdemir等制备了含饱和咪唑环的溴化二烷基咪唑盐LHX(24a-d)。
在反应中原位生成卡宾,和Pd(OAc)2催化氯代芳烃与苯基硼酸的偶联,反应无诱导期。
以1.5mol%LHX配体24d/1.5mol%Pd(OAc)2为催化剂,K2CO3/dioxane/60°
С条件下,4−甲氧基氯苯与苯基硼酸反应2h,可以95%的产率得到偶联产物[39]。
2002年Herrmann等人通过配体交换反应制备出了金刚烷基卡宾钯配合物25和26,当配合物25用于催化4−氯甲苯与苯硼酸的偶联反应时,仅仅获得20%的转化率;
而配合物26在室温条件下可以高效地催化各种氯代芳烃与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应,产率在75−99%[40]。
图1.13N-金刚烷基卡宾钯配合物催化氯代芳烃Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.13N-AdamantylNHC-PdcomplexcatalyzedarylchloridesSuzuki-Miyauracouplingreactions
2003年Nolan等人利用带有六元环状卡宾钯配合物27a和27b催化氯代芳烃与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应。
配合物27a在室温条件下用异丙醇做溶剂在较短的反应时间内(50−120min),可以有效地催化各种氯代芳烃(其中包括邻位有一定空间位阻的氯代芳烃)与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应,产率在77−95%[41]。
图1.14六元环状卡宾钯配合物催化氯代芳烃Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.14Six-cycliccarbenepalladiumcomplexcatalyzedSuzuki-Miyauracouplingreactions
1.2.4环钯化合物催化体系
环钯化合物是一类分子内通过一个或两个中性给电子原子所稳定的含有Pd-C键的环金属化合物。
其形成条件是分子内部存在能与金属配位的基团,通过配位使相邻碳键活化,实现碳与金属键合,形成一类具有C-Mσ键的四元、五元、六元或更大环螯合物[42]。
环钯化合物由于具有容易制备、对热和空气稳定、活性较高、寿命较长等优点,被认为是适合循环使用的催化剂。
在这一领域的最初应用是由Beller、Herrmann等于1995年发现热稳定的环钯化合物28在催化苯基硼酸与4−乙酰基氯苯、4−甲氧基溴苯、4−乙酰基溴苯的偶联反应时有较好的催化效果,TON值分别达到2100、7600和74000[43]。
后来Bedford、Hazelwood等人合成了几种钳形化合物29和P、O环钯二聚体30a-d,在催化带给电子取代基的4−甲氧基溴苯与苯基硼酸的偶联反应时,都表现出较好的催化效果,催化剂30a-d的TON分别为3×
104,2.9×
105,2.6×
106,4.2×
106[44,45]。
不久Cole-Hamilton等人用Pd与膦配体形成的环钯化合物31在催化Suzuki-Miyaura偶联反应中也表现出了很好的催化活性[46]。
当然,具有较好催化活性不仅仅局限于P−供电配体邻位环钯配合物,最近一些化学家研究发现N−供电配体环钯配合物32a也可用于催化溴代芳烃代物的偶联反应。
值得一提的是,Milstein等合成了在空气中稳定存在的亚胺环钯二聚体,在空气中应用33a催化给电子的溴代芳烃和苯基硼酸的偶联反应可以得到高于105的TON值[49]。
亚胺是有效的有机配体[47,48]。
同时Najera等人也合成了一系列对空气和水稳定的亲水性环钯肟衍生物34a-c,在有机相和水相中都能有效催化溴代芳烃或氯代芳烃与苯基硼酸的偶联。
其中配合物34b在水相中能够催化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应,并且在添加TBAB后,TON值达到9000,而TOF值达到3850[50,51]。
Dupont和Monteiro等人发现在空气中稳定存在的无膦型含硫环钯化物35能够较好地催化4−甲基溴苯和苯基硼酸的偶联反应。
并且在室温下催化溴代芳烃及活化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应时,分离产率大于90%[52]。
图1.15环钯配合物
Fig.1.15Cyclo-palladiumcomplexes
Bedford等合成了含胺及亚胺的环钯化二聚体及其膦加成物36和37,发现在催化氯代芳烃和苯基硼酸的偶联反应中表现出非常好的反应活性[53]。
最近,该课题组报道二聚体30和38与三环己基膦形成相似的加成物这是目前所知文献报道的最好的催化氯代芳烃的偶联反应的催化剂之一[54,55]。
Liu等合成了含六元螯合环的环钯化二聚体39及其膦加成物40,发现以K2CO3为碱,在回流的乙醇中,39a和39b催化4−甲基溴苯和苯基硼酸的偶联反应TON值可达106[56]。
Wu等人于1994年首次报道了二茂铁亚胺环钯类化合物41的合成,并于2001年将其应用于溴代芳烃中的Suzuki-Miyaura偶联反应,获得了较好的产率[57,58]。
图1.16亚胺环钯配合物
Fig.1.16Iminecyclo-palladiumcomplexes
在研究含氮配体与钯盐形成的络合物对Suzuki-Miyaura偶联反应的催化活性中,亚胺(Schiffbase)类配体得到较多关注,Carcia-Ruano等报道了配体42与醋酸钯形成endo型(C═N在环内)含C-Pd键五员环配合物43(Fig.1.17),将其应用到Suzuki-Miyaura偶联反应,取得了很好的效果[59]。
反应式1.17亚胺环钯配合物的合成
Fig.1.17Preparationofiminecyclo-palladiumcomplexes
环钯化合物根据金属核的数目分为单核环钯化合物和双核环钯化合物[60]。
在没有其它配体存在时一般生成双核环钯化合物,而在有其它配体存在的条件下则解离生成单核环钯化合物。
单、双亚胺配体与钯形成的环钯二聚体配合物,在常见的有机溶剂中通常难以溶解,通常加入其它配体将其解聚为单体以便于常规波谱鉴定或用于其它有机合成。
用于解聚的配体有:
胺、吡啶、吡唑、三苯膦、乙酸丙酮等。
图1.18双核和单核环钯配合物
Fig.1.18Dinuclearandmononuclearcyclopalladat
具有多配位中心的亚胺配体,其配位中心可处于一个或多个芳环上。
1996年Chakladar、Vila等利用对苯双亚胺合成了具有对称结构的环钯配合物44[61]。
图1.19对称双亚胺环钯配合物
Fig.1.19Symmetricdiiminecyclopalladatedcomplex
Cheprakov等研究发现,亚胺环钯化合物在Heck及Suzuki-Miyaura偶联反应中都有良好的催化活性。
作者认为亚胺环钯化合物中配体只是作为钯的载体,和活性并无太大的关系,因此没有必要去设计复杂的配体,而廉价的含N化合物(席夫碱、肟、苄胺等)是最好的选择[62]。
1.2.5含氮配体钯催化体系
膦配体/钯催化体系的的确具有很高的反应活性,但膦配体自身存在合成困难、具有毒性,价格相对昂贵,对空气和水敏感,严格要求无水无氧实验操作等问题,并且在反应过程中P−C键在高温时会发生断裂,容易生成副产物,给产物的分离带来麻烦。
这些问题的存在不仅给实际操作带来很大困难同时对环境造成污染。
近年来,为了克服膦配体的缺陷,一些非膦配体的使用在一定程度上克服了膦配体的不足,其中含氮配体是比较重要的一种[63]。
因此,关于筛选在空气和水中可以稳定存在、反应条件温和,并且经济高效的配体或高效环保的催化体系的研究引起了科研工作者的重视,这几年取得了很多突破。
一些氮配体(如N−杂环卡宾)是非膦配体中重要成员,引起了人们的重视,实践证明含氮配体同样可以有效地稳定活化过渡金属催化剂。
(1)噁唑类配体
2002年,Boykin等人合成了一系列含有唑啉环的单齿配体45a-f以及双齿配体46和47,用Pd(OAc)2作为钯源,在80º
C下原位催化Suzuki-Miyaura偶联反应,结果发现配体的空间结构以及配体上的取代基的电子效应对偶联反应有着明显的影响。
当配体45e和45f苯环上的取代基团R为吸电子基时(如:
-CN和-NO2)催化活性明显好于苯环上带有供电子基团的配体45a-d。
而对于双齿配体46和47来说,用47作为配体时,催化剂的催化活性要好于唑啉环上N-邻位有一定空间位阻的配体46。
而配体47与配体45e和45f相比较,催化溴代芳烃的偶联反应中效果也是最好的,产率在75-99%之间。
但是需要2mol%的Pd(OAc)2,催化剂用量较高[64]。
图1.20噁唑类配体/Pd(OAc)2催化的Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.20Oxazoleligands/Pd(OAc)2catalyzedSuzuki-Miyauracouplingreactions
Gade等设计了一种新型钳状二噁唑吡咯配体48。
该配体在与PdC12(COD)反应后生成了三个氮原子配位的配合物49。
由于三个氮原子与钯配位,钯原子具有较高的电子云密度,氧化加成反应速率大幅度提高。
该配合物催化4−乙酰基溴苯和4−甲氧基溴苯与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应TON值分别达到82000和54000。
分别在70º
C或110º
C的温度下催化其它溴代芳烃与苯硼酸的偶联反应时,产率在54−97%之间[65]。
图1.21二噁唑吡咯钯配合物催化的Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.21Suzuki-Miyauracouplingreactionscatalyzedbybis(oxazolinyl)pyrrole]palladiumcomplex
2006年,Lee合成了含有二茂铁结构单元的二噁唑双齿配体,与PdCl2配位后形成配合物50(顺式)和51(反式)两种。
但是它们用于催化Suzuki-Miyaura偶联反应的效果没有明显差别。
其中配合物50能够有效地催化溴代芳烃的偶联反应,而对于催化活化的氯代芳烃4−氯苯乙酮与苯硼酸的偶联反应,在80º
C下仅获得26%的产率,即使反应温度提高到110º
C,反应产率也没有明显提高,仅为45%的产率[66]。
图1.22配合物50催化Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.22Suzuki-Miyauracouplingreactionscatalyzedbycomplex50
(2)胺类配体
2003年Boykin利用二环己基胺(Cy2NH)与醋酸钯制得trans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2。
这个催化剂,在室温下可以实现带吸电子基团溴苯的Suzuki-Miyaura偶联反应。
提高反应温度至80º
C时,可以实现带供电子基团溴苯的Suzuki-Miyaura偶联反应,例如4−甲氧基溴苯就可以有94%的产率[67]。
图1.23二环己基胺的醋酸钯配合物催化Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.23Suzuki-Miyauracouplingreactionscatalyzedbytrans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2
三乙烯二胺53(DABCO)也是含氮的简单二胺化合物,Li等把该化合物与醋酸钯组成催化剂体系应用于碘代芳烃、溴代芳烃和一些活性较高的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应,结果发现该催化体系具有较高的催化能力。
在丙酮中,110º
C下催化碘苯与4−氯苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联的TON值达到了950000[68]。
当以PEG400[69]或PEG-400/水(V:
V=1:
5)做溶剂,在加入添加剂TBAB后,可以实现氯苯的偶联反应产率为70%。
图1.24三乙烯二胺/Pd(OAc)2催化Suzuki-Miyaura偶联反应
Fig.1.24Suzuki-MiyauracouplingreactionscatalyzedbyDABCO/Pd(OAc)2
(3)席夫碱配体
2001年Nolan课题组报道了将一系列的DAB−R(二氮杂丁二烯)类化合物54−60作为配体与Pd(OAc)2(3mol%)作为有效的原位催化体系用于催化卤代芳烃与苯硼酸的偶联反应。
研究发现配体上取代基团的电子效应对催化Suzuki-Miyaura偶联反应有明显的影响,当配体上R基团为供电子性的烷基时,催化活性大大提高,所得的产率也得到相应的增加。
其中环己基二亚胺与二醋酸钯组成的催化体系催化活性最高,用于各种溴代芳基的Suzuki-Miyaura偶联反应时可获得90−99%的分离产率。
催化缺电子的氯代芳烃时也能得到较好的产率,而对于富电子的氯代芳烃结果较差,这可能与烷基强的给电子能力有关。
当R基为金刚烷55作配体时产率可达到93%,R为芳基时效
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