新药的发现和开发策略讲稿Word格式.docx
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中药传承和开发研究取得了较好的进展,发展了高内涵、高通量中药筛选技术,临床前安全评价和临床试验平台。
为实现我国药物由仿制向创仿结合、创新为主的战略转变、医药产业的发展奠定了坚实的基础。
“十一五”期间是战略机遇与矛盾并存的关键时期,我国的医药学亦面临最佳机遇。
一是跨国医药企业进入中国市场,进口药品份额增大,中国医药企业面临更强大的竞争对手;
另一是仿制的路越来越窄,为我国新药由仿制向创制的战略转变带来新的发展机遇。
重大新药创制是我国一项大型科技计划,将重点支持新药研制和构建高水平技术平台,如靶标发现技术、新药分子设计技术、基因操作和蛋白质工程技术,中药现代化技术平台等,研制30~40个具有知识产权和市场竞争力的新药,初步形成支撑我国药业自主发展的新药创制能力和技术体系,提高新药创制整体水平,推动医药产业由仿制为主,向自主创新为主、创仿结合的战略性转变,为人民提供更多安全有效、质量可靠的药品,为人民健康作出历史性贡献。
“十二五”期间国家对新药研发的重视程度前所未有,加大新药研发经费的投入,正式启动了重大新药创制专项,完善以创新药物为核心、能力建设为基础的新药研制平台的建设,增强我国医药工业自主研发能力和持续创新能力,研制一批具自主知识产权和市场竞争力的新药,实现我国新药研制从仿制为主,向自主创新为主、创仿结合的战略转变,缩小与世界先进水平的差距。
预测,2011年中国将成为继美、日之后的全球第三大药品市场。
二.新药研究的特点
新药研究属于高科技领域,体现一个国家基础研究和前沿学科发展水平。
它涉及化学、药学、医学、生物学、生物工程学、计算机等方方面面学科。
新药研究是一项系统工程,包括新药设计、药理筛选、安全评价、临床研究、工艺制备、质量控制、生产、销售等系列步骤,具有难度高、周期长、成功率低、投资多、利润高的特点。
难度高具有新颖化学结构的一类新药创制的难度很大,而且愈来愈大。
这是因为:
首先,现在许多国家规定,上市的新药必须比现时常用的同类药物在疗效上有明显的优点;
其次,随着医药科学和技术的深入发展,新药研究工作已不只是在整体和细胞水平上,而已进入分子生物学水平,需要阐明与新药作用有关的复杂生化反应过程,要花费更多的时间和精力进行深入研究;
第三,现在世界各主要国家都先后实行全面的保护新化学实体(NCE)的药品专利制度,在专利保护期内无论采用什么技术路线或生产工艺进行仿制都属侵权行为,这也限制了落后国家的药品研发。
第四,新药研究须按照实验室试验质量管理规范(GLP)、临床试验质量管理规范(GCP)、生产质量管理规范(GMP)的标准进行,以保证药品的质量。
周期长按传统研发模式所需研发资金和周期分析,新药先导化合物的发现,包括药物靶点的研究、化合物合成、筛选、化学结构修饰等,约需花6年时间;
再经结构优化,获得更高活性的化合物,考察其毒性,成为安全有效的候选药,约需花费2年左右的时间;
经临床试验,确证其安全有效,最后上市药用,约需6年时间,这一全过程需15年左右、甚至更长的时间。
投资多据统计1981年全世界对新药研究与开发(R&
D)投入为52亿美元,至1996年已达到450亿美元,1997年仅化学药投入就达到385亿美元。
新药研究开发的投入逐年增加,但每年上市的一类新药(NCE)却逐年减少,因此每个新药的成本亦大幅度增加。
例如,1981年R&
D费用为52亿美元,平均每个上市的NCE为1.0亿美元,到1996年R&
D费用为450亿美元,平均每个上市NCE为11.25亿美元。
成功率低在新药研制的各个阶段(筛选、药理考察、毒理评价、药品理化性质、来源、成本等)都有被淘汰的可能,即使已经进入临床试验阶段的试验性新药(IND),随着上市及临床的扩大应用,不良反应进一步显露,也将有1/3~1/2要被淘汰,成功率仅万分之一,风险很大。
据美国几家大制药公司不完全统计,以高通量筛选为例,发现新药的几率为百万分之3至0.03:
发现候选化合物几率为万分之1到10万分之1,其中进入Ⅰ期临床试验的几率为20%,化合物由Ⅰ期临床试验进入Ⅱ期临床试验的几率为33%,再由Ⅱ期临床试验进入Ⅲ期临床试验的几率为50%。
利润高一个成功的一类新药年销售额可达10~40亿美元,利润可达销售额的30%以上。
我国规定,一类新药的利润可占销售额的35%,仿制药品的利润也可能有销售额的8%,因此新药开发的回报率是相当高的。
根据美国全国工业联合委员会的调查报告,导致新药开发失败的原因可分为二类:
一是由于新产品本身的缺陷未能满足用户需求,如使用的剂量过高,不良反应过大,对市场需求分析不够充分,成本超过预计等;
另一是未能搞好市场营销工作,如未能把握上市时机,竞争者的反击,推销政策运用不当等。
总之,世界制药业面临着严重的生存和竞争压力,包括不断增长的研发和市场开拓的投入,药物开发的空间越来越窄,新药成功率降低,药品审批要求更高更严、过程更长造成专利保护期缩短,以及来自仿制药的竞争等,在新药研究中如何规避风险,提高收益是需要优先考虑的问题。
三.新药的发现
新药指未曾在中国境内上市销售的药品,即国内或国外药品生产企业第一次在中国销售的药品,包括不同药品生产企业生产的相同品种。
发现新药是新药研究的起点和前提。
(一)发展化合物的活性筛选体系,扩大先导化合物的来源
1.发展化合物的活性筛选体系
加强筛选、追踪可供开发的有效化合物是新药研究与开发工作的重点。
首先需要建立和完善创新性的活性筛选体系和方法,确定活性评价指标,开展筛选追踪工作。
在尚无条件建立完全创新性的筛选体系以前,初期先引进部分现成的方法,开展新药的前期基础性筛选工作,借以发现可申请专利保护的新活性化合物,并提供进一步研发成为具有自主知识产权的一类新药。
在寻找新药先导化合物过程中,新药筛选必须将体外活性筛选和体内功能检验相结合。
对体外筛选有效的样品适时地配合体内实验予以验证,对有开发前景的样品,则作进一步的追踪工作。
无开发价值的样品则尽早排除和终止研究,切忌硬上。
2.扩大先导化合物的来源
尽快寻找可供开发成一类新药的有效化合物是当前我国药学研究中面临的迫切任务。
扩大先导化合物的来源,发掘可进行结构修饰和改造的模型化合物,在此基础上进行类型衍生化与系列设计。
(1)模型化合物的发掘
①随机筛选和意外发现获得模型化合物
随机筛选是获得模型化合物的最大来源,现仍是一个可靠来源。
随机筛选的方法分为:
普筛在特定的模型上针对性的筛选。
该法目标明确,评价标准统一;
综合筛选对一种化合物用多种模型筛选,即一药多筛,以减少漏筛的损失。
三种实验标本(小鼠行为活动、大鼠血压呼吸、豚鼠回肠)初步预测72种药理作用。
某化合物在设定的模型上无效,并不表示它不具有活性。
有时某些具有特殊药理作用的化合物与最初设计时的生物活性并不相同,只是在一药多筛的研究过程中才意外发现的。
随着筛选自动化技术和组合化学合成技术的发展,已建立了许多与疾病相关的整体水平的动物模型以及以酶、受体、受体后信使蛋白、基因为靶点的适合于高通量筛选的体外筛选模型与方法。
其特点是直接作用于靶点,作用机理明确,可避免因体内代谢失效而漏筛的风险,且需药量小。
意外发现新药的例子也非少数。
如青霉素,安定药氯丙嗪,是从抗组胺药吩噻嗪类药物异丙嗪在临床治疗过敏性疾病时偶然观察到具有消除幻觉的作用,进而发展成为安定药。
②从天然产物中获得模型化合物
从天然产物中发现模型化合物进而研发创新药物是行之有效的重要途径。
天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性,奠定了从天然产物中研发创新药物的成功几率。
从天然产物研发新药的潜能非常巨大。
我国中药资源丰富,现有种类已达12,800多种,其中药用植物11,100多种,药用动物1580种,药用矿物80多种,从中得到了很多药理活性极强的物质,如吗啡、喹宁、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黄素等,都已用于临床。
我国50年来研制的新药中,90%以上的新药与天然产物有关。
1982~2002年期间,在全球上市1000余种小分子药物中,55%系来自天然产物或其衍生物,其中6%直接为天然产物。
世界畅销的25种药品中,12种为天然产物或其衍生物。
中药及其方剂是开发新药的宝库,选择确有疗效的验方和名优中药方剂为对象,以中医药理论为基础,遵循中药方剂的配伍规律和特点,与现代医药科学技术结合,研制中药新药,是开发创新药物的捷径。
A.传统方剂中药新药按固定的制剂工艺制备,确定质量标准,完善质量体系,经临床前和临床安全评价后用于临床;
B.组分配伍中药新药经分离提取并筛选有效组分,进行组分配伍和优化、安全性评价和机制研究,研制成中医药特色明显、配伍合理、成分清楚、机理明确、安全可控的组分配伍中药新药;
C.新的单体的天然药物或化学药这种开发中药新药方式的优势在于,药效物质基础明确,作用机理相对清楚,临床适应症较确切,安全有效质量可靠,有望较快进入国际主流医药市场。
微生物和海洋生物资源的合理开发也是获得模型化合物和新药的丰富来源。
海洋中约有40万种生物,这些生物由于特殊的生态环境,常常具有新颖的化学结构和生物活性,为新药的研究提供了大量的先导化合物和候选物。
研究的海洋生物品种主要为无脊椎动物和微生物,活性天然产物的结构类型多为萜类、甾体、多糖、多肽类、生物碱等,已发现2000多种具有抗肿瘤、抗病毒、强心、降脂、抗炎、抗高血压和免疫调节功能等生物活性物质。
已有700种中成药组方中含有海洋生物。
如从褐藻中分离并经化学修饰的硫酸多糖911可阻断病毒在宿主细胞上的吸附,干扰逆转录酶的活性,提高免疫功能,而发挥抗艾滋病作用。
从三亚海绵中分离到3个新的二倍半萜,其中一个具有抗白血病细胞株P138活性,IC505μg/mL。
开发利用海洋生物资源,加强海洋生物活性物质的研究,发现新的先导化合物和候选物,是新药研发的重要途径。
③由内源性活性物质发现模型化合物
生命过程是通过内源性生物大分子,如酶、核酸、受体、蛋白质等,与外源性生物活性物质,如激素、神经递质、药物、毒物等的相互作用和调控的过程,以内源性活性物质为作用靶点的新药研究取得了重要的进展。
如:
花生四烯酸及其代谢产物、肽类、兴奋性氨基酸等为起点,设计合成相应的受体拮抗剂和激动剂;
离子通道阻断剂和激活剂;
酶抑制剂和活化剂;
受体特性、结构和生物学功能的研究和阐明,为发现新药提供了坚实的理论基础和可靠的物质基础。
受体学说表明,受体被配体占据而形成络合物,是信息传递、转导和产生生物效应的依据,从受体理论和配体的分子结构出发,探索配体与受体相互作用的基团间匹配的规律,寻找特异性受体拮抗剂和激动剂成为当前新药研究的热点。
迄今已作为药物治疗的靶点约有500个,其中受体,尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR)占绝大多数,约占目前已知药物靶点的三分之一。
借助受体与配体专一性结合的受体机制,将有效药物选择性地引入至特定的靶组织的“导航药物”。
如,抗癌靶向药物的设计与制备,以受体的配体为药物载体,制备药物载体共轭物,借助于受体与配体专一性识别和结合的受体机制,将有效药物选择性地引入至特定的靶组织,使药物或毒素在靶区浓集,大大增强药物的作用,又减轻药物对非靶区的损伤,将该靶向给药系统誉为“药物导弹”。
如正定霉素与含半乳糖残基的人血清白蛋白连接成共轭物,选择性地导向肝细胞,药物在肝细胞内释放,以治疗肝癌。
基于配体药效基团模型的有机小分子三维结构数据库搜索技术和基于受体结构的分子对接技术的计算
机模拟筛选方法,配合体外受体结合试验,能大大提高发现靶向分子和模型化合物的命中率。
以表皮生长因子受体(EGFR)作为肿瘤治疗的特异性分子靶点,已研发成功靶向受体胞外配体结合区,从而阻止配体结合的单克隆抗体(IMC-C225)。
放射受体结合分析法已被世界上很多制药公司和实验室用于常规药物筛选,成功开发了不少有效药。
如,多巴胺受体筛选抗精神分裂症药物
白三烯D4受体筛选抗哮喘药
组胺H2受体筛选抗溃疡药
γ-氨基丁酸受体筛选抗癫痫药
阿片受体筛选镇痛药
安定受体筛选抗焦虑药,
α肾上腺素能受体筛选抗抑郁药、
β-肾上腺素能受体筛选抗高血压药等等。
如利用胃壁细胞膜上的组胺H2受体,开发出第一个H2受体拮抗剂丁咪胺,经结构优化,得到抗溃疡
作用更强的雷尼替丁和法莫替丁;
治疗偏头痛药物5-羟色胺受体激动剂舒马曲坦;
抗哮喘药LTD4受体拮抗剂扎鲁斯特等。
受体药物的研究,促进了对受体自身结构和功能的研究,随之发展的正电子发射断层显象技术(PET)是研究受体的有力工具。
通过与受体结合的示踪剂可测定受体数、亲和力以及药物的作用等,利用PET已证明安定药螺哌隆可阻断脑内多巴胺D2受体,观察到脑内多种受体,如D2受体、阿片受体的状态和分布。
可以预见,PET的应用将有助于解释疾病的发病机理和药物作用。
④从药物代谢过程中发现模型化合物
机体内新陈代谢的多种化学反应几乎是在酶的催化下完成的,每一种酶都有其特异性抑制剂和活化剂。
机体的新陈代谢过程正是在这些正负调控因素的作用下达到稳定。
因此,酶的特异性抑制剂的研究也是寻找新药的重要途径。
药物进入体内后,一些药物是其原形发挥药理作用,另一些药物在体内代谢过程中,因代谢转化而失活,或被激活,其代谢物的药效高于原形药物。
因此,活性代谢物作为模型化合物是寻找更具安全有效的新药的快捷途径。
如百浪多息代谢后生成活性化合物磺胺,以其为模型化合物,经结构修饰获得了一系列的抗菌药。
镇痛药非那西丁因其肾毒性从市场撤出,但其代谢物乙酰氨基酚具有与非那西丁同等的镇痛作用而肾毒性较非那西丁低,经进一步结构修饰得到了Tylenol。
加强药物代谢特性和代谢物的研究,对创制新药,如指导药物设计和结构修饰,具有重要的意义。
此外,在新药研发早期介入候选物的药物代谢和药物动力学研究,可避免在进入开发阶段后因其不良的药代特征(如吸收差、生物利用度低等)而遭淘汰的风险。
⑤通过现有药物的药理作用及其机理发现模型化合物
对现有药物的不同结构类型与药理作用进行总结,发现产生药理活性的结构骨架和基团,从而发现模型化合物,这是发现新药有效而重要的途径。
依据药物作用机理,即依据药物的作用靶点和途径寻找模型化合物,代替单凭偶然机会筛选的方法,可减少盲目性,提高命中率,对新药开发具有重要的指导意义。
如免疫性炎症时,花生四烯酸代谢途径中的环氧酶和脂氧酶活化产生前列腺素、白三烯等炎症介质,导致炎症的发生和发展。
以COX和5-LO为靶点设计和研发的COX、5-LO抑制剂和COX/5-LO双酶抑制剂已作为新型抗炎药用于临床。
(2)模型化合物的衍生化与系列设计是研发新药重要的方法
①模型化合物的衍生化
计算机辅助药物设计用于药物研发过程,包括新靶标的发现与确证、先导化合物的发现与优化等取得了重要的进展。
以某种或多种可以进行结构修饰和改造的模型化合物为对象,从受体和酶的药理作用模式、构效关系(SAR)及定量构效关系(QSAR)规律、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体结构构型和构象的设计,采用计算机模拟,拟定可能具有生物活性的化合物。
在考查其合成的可能性后进行合成,并考察其相关的生物活性。
再进一步运用统计数学计算方法进行结构类型分类,确定显效结构及新的模型化合物,进而获得具有预期药理作用的先导化合物。
衍生化的方法有:
a.利用生物电子等排原理。
b.统计图象识别或统计模式识别(Pattenrecognition)。
c.三维空间设计是以受体或酶的结构为模型而发展起来的一种类型衍生化方法。
也可推测未知结构的受体和酶。
对于已知结构的受体和酶的设计过程:
(a)根据受体和酶的结构模式,探讨其对药物分子三维结构要求,获得药物分子的最低能量的构象。
(b)进行构象分析,经优化获得适宜的构象。
(c)推测与受体和酶结合的药物分子的活性构象。
(d)根据活性构象,设计和合成新化合物。
(e)进行生物活性检测,以验证所推测的活性构象的精确性和可行性。
对于未知结构的受体和酶的设计过程是采用活性类似物的活性结构类比法策略:
(a)选择具有相似生化或生物效应的系列化合物,利用X-射线单晶衍射测定结构。
(b)初步确定药效基团(显效骨架)及活性构象。
(c)由此设想受体和酶的作用模式及活性构象,设计新化合物,经合成后进行生物活性检测,验证活性构象与受体和酶模式的合理性。
②系列设计在确定具显著活性的化学结构类型后,即可进行最佳化合物的系列设计。
(a)选择合成对象以活性显著的结构类型为基础,结合药理作用,分子特征分析,SAR及QSAR结果,取代基聚类分析与三维立体结构研究,拟定可合成的化合物。
(b)考查合成的可能性。
(c)确定生物活性检测方法及评价指标,并进行检测。
(d)通过统计数学方法(聚类分析与因子分析)选择定量构效关系(QSAR)的参数。
(e)获得QSAR方程。
(f)活性预计及新合成对象的确定选择预计活性较强的化合物进行第二或第三轮的合成与试验。
有研究利用21个DHDMBF类的环氧酶-2(COX-2)及5-脂氧酶(5-LO)双重抑制剂,进行定量构效关系分析,建立了预测性较强的QSAR模型,据此模型设计合成了一批COX-2/5-LO双重抑制剂,药效结果确证,这些化合物为开发安全有效的非甾体抗炎药提供了实验依据。
(3)通过对已知药物的结构改造可以获得药理活性更强或具有新的药理活性的新药。
如,
对吗啡结构改造得到镇痛作用比吗啡强的芬太尼和双氢埃托菲;
吗啡结构修饰物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分别作为镇咳药和安定药在临床使用,增加了吗啡的药理功效。
选择性作用于-1受体的抗心律失常药心得宁,即是通过对-1和-2受体拮抗作用缺少选择性的心得安的优化获得的。
分离光学异构体的活性异构体可能将获得较原药剂量小而毒性低的新药,已成为研究热点。
(二)新药研发中的分子靶向策略的思考
寻找与疾病的相关性的分子靶点是药物发现的基础,新药创制的前提和保障。
一个新的药物靶点的发现预示,可发现作用机理和化学结构全新的药物,进一步揭示疾病的发病机理及解决疑难病症的诊治方法。
分子靶点的发现和确认,仍然是十分困难的工作,常常需要数十年才能完成,也与科技发展密不可分。
基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、药物蛋白质组学、结构生物学、生物信息学的发展,打破了以往经验式的药物设计和化学修饰模式,出现了药物靶向策略,即以某一被认为与某种疾病相关的生物分子为靶点进行筛选的方法,从而得到选择性高、特异性强、不良反应小的药物。
疾病特异性蛋白的发现,为药物设计提供了丰富的靶点。
通过对药物作用前后蛋白质谱差异进行比较,从中发现有效的药物作用靶点或相关疾病的分子标志物。
据粗略估计,大约有5000~10000个药物潜在靶点,但在过去的100多年中发现的靶点仅有500~1000个。
研究发现,90%的药物潜在靶点为蛋白质。
首先从基因组中拉网式搜寻,发现靶基因,确定靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三维结构,通过组合化学和高通量筛选,确定靶蛋白功能活性及药物作用的可能结构,再通过拉网式搜寻化合物库,将会批量发现蛋白质药物和小分子药物的靶点和先导化合物,经进一步结构优化获得理想的候选药物。
新的药物靶点可能来源:
(1)新基因靶点利用计算机从表达序列标志数据库(EST)和基因序列数据库中寻找新的药物靶点,并用经典的克隆方法确认。
(2)转录水平的靶点采用RNA干扰技术、基因芯片技术筛选鉴别,如,核酶、反义寡核苷酸、小干扰RNA(SiRNA)等反映mRNA表达水平的基因靶点。
微小RNA(miRNA)参与了肿瘤、心衰、感染等重大疾病的发生发展过程,可能miRNA是潜在的防治心律失常和心源性猝死的新靶点。
(3)蛋白分子靶点利用发光辅助激光灭活技术、双向凝胶电泳和蛋白质微阵列技术,可发现包括抗体和胞内抗体、寡聚核苷酸适配子、多肽以及蛋白质在内的分子靶点。
分子靶向策略采用的技术常用亲和层析,并与蛋白质谱相偶联的方法,分离纯化细胞中与药物分子结合的单一或多个蛋白质靶点;
或运用计算机辅助的定向药物设计,以组合化学合成为基础的高通量筛选、高内涵筛选。
如,将生物靶分子的三维结构输入计算机,运用计算机程序,如PASS程序(PredictionofActivitySpectraforSubstances),与现有化合物分子进行配对,寻找先导化合物,再经结构优化获得理想药物。
有学者运用PASS程序,将小分子药物与计算机库中生物大分子结构进行拟合,预测了780种已知生物活性的药物的药理学、作用机理、毒理学,发现其预测精确率达85%。
利用分子靶向策略已得到不少上市新药,如以TNFα为靶点,开发出第一个获准的全人源化单克隆抗体阿达木单抗(Adalimumab),与TNFα特异性结合,阻断与TNFα受体p55和p75结合,用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、多关节型幼年特发性关节炎等六种疾病。
另有,治疗类风湿性关节炎的COX-2选择性抑制剂塞来昔布,治疗结肠癌的抗VEGF抗体Avastin,治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂Gleevec等。
经过近二十年对高选择性靶点配体的集中研发发现,候选新药经临床试验后成功上市的比例并不高。
分析原因单分子靶向策略,只针对某一生物分子在病理过程中的作用,忽略了机体在病理状态下涉及多个分子表达和功能的异常,此由单一靶点获得的新药疗效往往不很高,甚或引起新的失衡,如Gleevec在治疗慢性粒细胞白血病时产生的耐药性。
分子靶向策略还忽略了靶点自身的生理功能对机体的影响,而导致不良反应,如,高选择性COX-2抑制剂罗非昔布,因对COX-2活性过度的抑制作用诱发致死性心脏毒性而从市场撤回。
针对单分子靶点的药物在治疗疾病时通常很难达到预期效果,或者毒性很大,难以治愈多基因疾病,如肿瘤,以及影响多个组织或细
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