烟酸VB3生产技术及市场调研报告.docx
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烟酸VB3生产技术及市场调研报告
烟酸(维生素B3)生产技术及市场
调研报告
…
-------药业有限公司
(2011年4月)
!
第一章烟酸简介………………………………………………………………4
第一节基本性质………………………………………………………………4
第二节烟酸营养学研究进展…………………………………………………6
1、烟酸营养学研究历史简介………………………………………6
2、烟酸的合成与分离…………………………………………………7
3、烟酸研究的重点…………………………………………………7
】
4、烟酸的理化特性…………………………………………………7
5、烟酸的生理学作用…………………………………………………7
6、烟酸的来源及可利用性……………………………………………8
7、烟酸的稳定性……………………………………………………9
8、烟酸与其他营养素的关系…………………………………………9
第三节烟酸临床医学研究进展……………………………………………12
1、药理学……………………………………………………………14
药理作用…………………………………………………………14
】
药动学……………………………………………………………15
烟酸制剂的分类及不良反应……………………………………15
2、烟酸类药物的调脂作用…………………………………………16
3、烟酸类与他汀类药物的联合应用………………………………18
4、烟酸类药物对糖尿病血脂异常的治疗作用……………………18
5、烟酸类药物对冠心病的防治作用………………………………19
6、烟酸类药物的安全性…………………………………………19
7、烟酸类药物的使用方法和注意事项……………………………21
第二章\
第三章烟酸生产技术研究进展及其发展趋势……………………………21
1、烟酸生产技术现状………………………………………………21
化学氧化及氧化法………………………………………………21
氨氧化法…………………………………………………………23
空气(氧气)氧化法……………………………………………24
电化学氧化法……………………………………………………26
其它转化合成法…………………………………………………28
2.合成工艺路线对比………………………………………………29
(
工艺路线概述…………………………………………………29
国外烟酸生产工艺………………………………………………31
国内工艺进展…………………………………………………32
3.烟酸技术专利申报情况…………………………………………34
4.烟酸生产技术发展趋势…………………………………………46
第三章烟酸中间体的生产工艺及技术进展……………………………47
1、3-甲基吡啶理化性质……………………………………………47
2、3-甲基吡啶质量标准……………………………………………48
·
3、3-甲基吡啶主要生产方法………………………………………48
4、烟酸中间体专利申报情况………………………………………58
5、3-甲基吡啶生产技术研究进展及其发展趋势…………………63
化学合成法工艺技术研究进展………………………………63
传统煤焦油分离法技术进展…………………………………69
第四章烟酸/烟酰胺生产及市场现状………………………………………77
1、美国………………………………………………………………78
供需情况…………………………………………………………78
|
贸易情况…………………………………………………………79
市场价格…………………………………………………………80
2、西欧………………………………………………………………81
生产情况…………………………………………………………81
贸易情况…………………………………………………………82
3、亚洲………………………………………………………………82
中国………………………………………………………………82
印度………………………………………………………………83
;
日本………………………………………………………………84
中国台湾…………………………………………………………84
4、其他国家…………………………………………………………84
(
《
第一章烟酸简介
第一节基本性质
【中文名】烟酸
^
【别名】3-吡啶羧酸,吡啶-3-羧酸,尼可丁酸,维生素B3
【英文名】Nicotinicacid、
【CAS号】59-67-6
【化学名】吡啶-3-羧酸
Pyridine-3-carboxylicacid
【结构式】
【分子式】C6H5NO2
~
【分子量】(按2007年国际相对原子量)
【理化性质】
本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末;无臭或有微臭,味微酸;水溶液显酸性反应。
本品在沸水中溶解,在水中略溶.,在乙醇中微溶,在乙醚中几乎不溶,在碱溶液中易溶。
【质量标准】
1.食品添加剂质量标准:
中华人民共和国国家标准GB14757-2010(食品添加剂烟酸):
(1)感官要求:
符合表1的规定。
表1感官要求
项目
指标
色泽
白色或类白色
气味
无臭或有微臭
组织状态
~
结晶性粉末
(2)理化指标:
符合表2的规定。
表2理化指标
项目
指标
烟酸(以干基计),w/%
/
干燥减量,w/%≤
氯化物(以Cl计),w/%≤
灼烧残渣,w/%≤
砷(As)/(mg/kg)≤
2
·
熔点/℃
234~238
重金属(以Pb计)/(mg/kg)≤
20
2.医药质量标准BP2000
【用途】
烟酸是机体组织中重要的递氢体和抗癞皮病的因子,有维持皮肤和神经健康,促进消化的作用。
用量30-80mg/kg。
烟酸是机体组织中重要的递氢体和抗癞皮病的因子,有维持皮肤和神经健康,促进消化的作用。
我国规定可用于强化谷类及其制品,使用量为40-50mg/kg;在强化婴幼儿食品中使用量为30-40mg/kg;在饮液及乳饮料中使用量为10-40mg/kg。
此外,还可作饲料添加剂和肉制品的发色助剂。
本品为维生素类药物,用于抗菌素糙皮病,亦可用作血管扩张药,大量用作食品和饲料的添加剂。
作为医药中间体,用于异烟肼;烟酸也可以用作电镀的光亮剂。
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第二节烟酸营养学研究进展
1.烟酸营养学研究历史简介
早在二百多年以前在意大利米兰首次发现糙皮病,其症状表现为皮炎、腹泻和精神障碍,直到1915年才认识到糙皮病为一种营养性缺乏症。
1918年Gold-berger发现糙皮病与人们大量食用玉米有关,1926年用酵母治疗糙皮病获得成功。
1937年Elvehjem发现烟酸是糙皮病的防治因子。
虽然玉米中烟酸含量高于大米,但食用大米者并不引起糙米病,原来是大米中的色氨酸含量比玉米的高。
1945年Krehl发现玉米中色氨酸缺乏是抑制大鼠生长的又一个重要原因,1946年Krehl发现色氨酸是合成烟酸的前体,色氨酸转化为烟酸的比率为60∶1。
经研究发现,原来玉米中的烟酸乃是以结合态存在,不能被人和动物直接利用(Nutritionreviews,1957),经碱等加工方法可使结合态的烟酸释放出来为人和动物机体所利用。
1965年Belaracly发现玉米和高粱中亮氨酸含量过高也是导致糙皮病的一个原因,有人认为亮氨酸含量过高会抑制色氨酸转化为烟酸过程中所需酶的活性;60-70年代发现烟酸对人类具有明显的降血脂作用,并对精神病有一定疗效(Nutritionreviews,1961)。
1970年Hansen发现在日粮中添加200mg/kg烟酸可防止产蛋鸡发生歇斯底里症(hysteria)。
一般认为反刍动物能在瘤胃中合成烟酸,日粮中不必另外添加,但最近研究发现高产奶牛每日补饲4-8g烟酸可提高产奶量并可降低酮血病和脂肪肝的发病率(Hutjens,1987)。
2.烟酸的合成与分离
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烟酸的合成与分离则在100多年以前就能解决了。
1867年德国科学家Huber以硝酸氧化尼古丁首次人工合成了烟酸;1912年Funk从酵母和米糠中分离出烟酸。
3.烟酸研究的重点
目前烟酸研究的重点主要集中在:
①烟酸在动物机体内的代谢;
②烟酸与其它营养素的关系;③烟酸的添加效应(含临床医学疗效)等三个方面。
4.烟酸的理化特性
烟酸的化学式为C6H5NO2,分子量为,形态:
白色到微黄色粒状物,含量:
≥%,熔点:
≥234℃,干燥失重≤%(4小时105℃),灰分≤%。
烟酸在室温下略溶于水,可溶于沸水。
烟酸是所有维生素当中结构最简单、理化性质最稳定的一种维生素,它不易被酸、碱、水分、重金属离子、热、光、氧化剂及加工、贮存等因素所破坏。
5.烟酸的生理学作用
早在1957-1958年,Preiss及Handler已描述由烟酸生物合成辅酶É及辅酶Ê的过程,其后被命名为Preiss-Handler途径,并得到很多科学家的证实。
烟酸是构成辅酶É及辅酶Ê的直接前体,而辅酶É及辅酶Ê是三羧酸循环的重要组成部分,在动物的能量利用及脂肪、蛋白质和碳水化合物的合成与分解方面起着十分重要的作用。
@
6.烟酸的来源及可利用性
烟酸有四个基本来源:
天然饲料、动物特别是反刍动物瘤胃微生物生物合成、色氨酸转化、化学合成。
化学合成生产工艺有多种,如用对氨基酸和甘油在硫酸和对硝基酚存在下环合成6-羟基喹啉,以硝酸氧化再加热脱羧制得;又如用3-甲基吡啶经氧化生产。
目前大量生产烟酸主要是采用以乙醛、硝酸及氨为原料的合成法。
烟酸广泛存在于谷物籽实及其副产品和蛋白质饲料中。
在植物组织中主要以烟酸形式存在,在动物组织中则主要以烟酰胺形式存在。
不同饲料烟酸含量有很大差异,同一种饲料因收获季节、品种、加工贮藏等因素,烟酸含量也能相差达100%以上,因此饲料中烟酸的平均含量并不能真实地反映烟酸含量的多少。
饲料中的烟酸主要以两种形式存在,一种为游离态烟酸,一种为结合型烟酸,其中结合型烟酸又分为二种:
①烟酸原(niacingen),分子量为12,000-13,000的肽;②分子量为2,370的碳水化合物复合体(niacytin)。
结合型烟酸不能被动物吸收,通过采用石灰水等碱处理可使结合型烟酸转变为游离态烟酸,Kodieck(1974)发现用焙烘、冷冻等方法处理结合型烟酸比碱处理效果更好。
不同饲料烟酸含量如表1所示。
应用中除了要考虑烟酸的利用率及稳定性外,其含量的变化亦同样需要考虑。
为了防止烟酸缺乏,它的最低需要量至少应提高30%。
据研究,由色氨酸转化为烟酸的比率为60∶1,显示出色氨酸转化为烟酸的比率非常低。
此外,色氨酸的转化量亦是一个限制性因素,因为色氨酸首先的功用是作为氨基酸以合成机体蛋白质。
表1饲料中烟酸的含量及可利用量(mg/kg)
饲料名称
烟酸总量
烟酸的机体可利用量
]
玉米
20-30
0
碎玉米
30-50
0
玉蜀棃
30-40
$
0-100
玉米芯
5-8
0
小麦
40-200
0
大麦
—
40-60
0
燕麦
10-20
0
苜宿
20-51
20-51
》
米糖
30-400
0
黄豆
20-25
12-15
豆粕
10-20
^
10-20
油菜籽
140-200
90-120
棉籽饼
30-40
30-40
鱼粉
<
30-110
30-110
7.烟酸的稳定性
烟酸在维生素预混剂中经24个月分别存放在5℃、室温35℃下的保留率均为99%,在高浓度预混剂、半成品预混料、矿物质补充饲料以及全价配合饲料中都表现出相当好的稳定性。
烟酸对光、热、湿度、氧化还原等均不敏感,对重金属离子轻度敏感。
即使在较高温度下,烟酸是除核黄素(VB2)外最稳定的维生素。
8.烟酸与其它营养素的关系
色氨酸可转化为烟酸
…
动物种类不同,色氨酸转化为烟酸的比率也不一样,对人而言为60∶1,但孕妇比成人转化效率高;实验动物为35-50∶1,雏鸡为45∶1,种母鸡为187∶1,总的看来,色氨酸转化为烟酸的效率均较低。
动物种类不同,其转化效率亦不同的原因可能是由于肝脏中吡啶羧化酶生来固有的差异造成的,而吡啶羧化酶是色氨酸转化为烟酸过程中所需的关键酶(Dilorenzo,1972)。
烟酸与亮氨酸、精氨酸、甘氨酸之间存在着拮抗关系
上述任一种氨基酸过量都会提高动物对烟酸的需要量。
腺苷蛋氨酸依赖的甲基化作用是机体内烟酰胺代谢的主要步骤,体内过量的烟酰胺可经过甲基化作用生成N-甲基烟酰胺后排出体外。
色氨酸转化为烟酸过程中需要维生素B2和B6,且维生素B1、B2、B6、泛酸、叶酸和B12在缓解缺乏症和碳水化合物代谢中对烟酸具有协同作用。
此外,NAD和NADP的循环需要依赖核黄素的黄素蛋白的参与;体内NAD含量可影响视黄醛向维生素A的转化;NADP则可使谷氨酸和维生素C保持还原状态;机体内烟酰胺过量将导致泛酸不足,这时体内甲基载体胆碱、蛋氨酸将更加缺乏。
据报道,Cr3+与烟酸形成的盐(烟酸铬)和葡萄糖耐受因子(Cr3+)一样可促进大鼠脂肪组织中葡萄糖的利用。
日粮中,锰含量不足而烟酸又不易利用时使动物易得滑腱症,而且导致生长停滞。
烟酸与脂肪代谢的关系
人类医学研究发现烟酸的一个突出药理学作用是降低血液胆固醇和甘油三酯含量,可使血液中胆固醇含量降低22%,甘油三酯含量降低52%(Grundy,1981),口服3g烟酸每日可以改善动脉粥样硬化病人的症状,同时使血清B-脂蛋白水平由占总脂蛋白73%降低到65%。
Calson(1963)证明:
烟酸能降低人血浆游离脂肪酸浓度,并能阻止去甲肾上腺素引起的游离脂肪酸浓度的升高。
另据报道高水平烟酸(60mgökg)可降低母鸡产蛋期体重、腹脂及肝脂蓄积,降低血浆及蛋中胆固醇含量,但对产蛋率基本无影响。
关于烟酸对肉仔鸡脂肪代谢的影响方面研究较少,Waldroup(1984)报道:
提高日粮烟酸水平可使肉仔鸡增重及饲料效率有所改善,但对腹脂含量及屠宰率无影响。
【
烟酸对脂肪及脂肪酸代谢的影响机制迄今尚未搞清楚,其影响机制可能是:
烟酸能阻断交感神经的脂肪动员作用;由于脂肪组织中脂肪水解降低导致肝脏脂蛋白合成减少从而降低肝脂的蓄积。
烟酸缺乏及摄入量过多的症状
动物若得不到足够的烟酸便不能在体内合成足够的辅酶,从而影响碳水化合物、脂肪及蛋白质的合成与分解过程,最终导致生产性能明显下降。
此外,由于辅酶活动的下降将影响很多不同的新陈代谢过程并进而引起其它次级新陈代谢紊乱。
烟酸缺乏将导致:
①鸟类发生皮肤病变如皮炎、羽毛稀少。
②口腔、舌头及食道的粘膜发炎。
③消化道机能紊乱如呕吐、腹泻。
④神经系统失调,肌肉痉挛并可能出现轻瘫。
"
⑤后踝关节肥大(鸡、火鸡特别明显),出现骨短粗症。
烟酸摄入量过多(超过18g/kg活体重):
会产生一系列不良反应,如心博增加,因呼吸加快而导致呼吸麻痹,出现脂肪肝,生长抑制,严重时可导致死亡。
烟酰胺毒性的解释:
烟酰胺抑制肾脏RNA合成,抑制程度和烟酰胺合成NAD+的量有关,过量烟酰胺似乎也抑制DNA的合成,NAD+的合成与DNA的合成呈负相关,NAD+可与DNA竞争共同前体ATP和PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸)。
此外,亦有人认为烟酰胺的毒性来源于它对t-RNA甲基化的抑制。
因为烟酰胺的基本代谢是形成1-甲基烟酰胺,这个反应需要腺苷蛋氨酸循环提供甲基,并在脱甲基后形成副产物S-腺苷同型半胱氨酸,该副产物是t-RNA甲基化酶的抑制剂,从而使动物不能够合成t-RNA活性分子,这样就使得蛋白质合成受到抑制。
不过,烟酸中毒现象一般很少发生。
过量烟酸一般能被迅速排泄,正常情况下24小时便可排出摄入量的1/3。
第三节烟酸临床医学研究进展
大量的循证医学证据显示,他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,显著降低了不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率。
然而,他汀类药物相关指标试验显示,降低LDL-C仅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少30%,使用他汀类药物的患者仍存在再次发生冠状动脉事件的危险。
(
近年来的流行病学证据显示,甘油三酯(TG)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和脂蛋白(α)[Lp(α)]是心血管疾病的重要的危险因素,其中HDL-C的降低日益受到重视。
临床及流行病学研究显示,HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关,HDL-C水平每增加mmol/L,心血管事件降低2%-3%。
随着年龄的增长,HDL-C对心血管危险的预测力增加,并可能超过LDL-C升高HDL-C具有重要的临床价值改善生活方式,如控制饮食、减轻体重和增加体力活动有助于升高HDL-C。
在现有的调脂药物中,烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C,其中烟酸疗效更为显著虽然部分他汀类药物有轻度增加HDL-C的作用,但大剂量他汀治疗并不能使HDL-C进一步增加,甚至有降低HDL-C的作用。
因此,对HDL-C降低的患者,他汀类药物不具优势。
20世纪50年代中期,烟酸作为调脂药物使用,但由于烟酸的不良反应较大,患者难以耐受,其临床应用受到限制。
近年来,随着烟酸类药物剂型的改进和烟酸衍生物的出现,烟酸类药物因具有增加HDL-C和降低甘油三酯的作用而重新受到关注。
烟酸(niacin)作为调脂药物已在临床应用半个多世纪。
临床观察已经证实烟酸的调脂疗效确切而全面,既能有效地降低血浆甘油三酯(TG)、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C),也能降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C),而且还具有独特的降低脂蛋白(a)[Lp(a)]的作用。
近年来,由于剂型的改进,尤其是缓释药型的问世,使其不良反应的发生率明显降低,其用途也不断得到扩展。
烟酸具有全面而独特的调脂功效,缓释剂型的问世大大降低了其不良反应,为临床提供了一种安全、有效、经济、实用的调脂药物。
烟酸——他汀联合安全性好,更有利于血脂全面达标。
毋庸质疑,作为四大经典调脂药物之一的烟酸将再次焕发出强大的生命力。
1.药理学
药理作用
?
烟酸在体内转化成烟酰胺,后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的前体物质,NADH和NADP是脂质代谢尤其是脂肪酸合成及β氧化所必需的辅酶,从而影响机体的脂质代谢。
烟酸抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性而抑制脂肪组织的动员,减少脂肪组织中甘油三酯库游离脂肪酸的动员,降低血浆中游离脂肪酸含量,从而减少肝脏的TG合成和极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。
增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性,促进血浆TG的水解,降低VLDL浓度。
减少载脂蛋白B(apoB)的合成,促进VLDL的分解代谢,从而降低VLDL和TG水平。
现有调脂药物中,烟酸升高HDL-C的幅度最大。
载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ,apoA-Ⅰ)是HDL的主要载脂蛋白,烟酸能阻断肝脏摄取apoA-Ⅰ。
肝脏摄取的apoA-Ⅰ减少,仅HDL所含的胆固醇酯被摄取和代谢,提高了HDL的利用率。
同时,烟酸还可通过增加apoA-Ⅰ的合成来提高apoA-Ⅰ的血浆含量,升高HDL-C。
烟酸还能改变HDL的亚型分布,提高HDL2/HDL3的比值。
烟酸还可降低血浆LDL-C和TC水平。
此作用可能是通过增强脂蛋白脂酶活性,促进血浆TG水解,降低血浆VLDL水平,进而减少VLDL向LDL的转化,从而降低血浆LDL-C和TC水平。
Lp(a)也是心血管危险的重要危险因素。
虽然作用机制仍未明确,但烟酸是目前唯一观察到能降低Lp(a)的调脂药物,使其调脂功能更为独特而重要。
烟酸降低Lp(a)可能与减少其合成有关。
药动学
烟酸口服后被迅速而充分地吸收(至少达60%-76%的口服剂量),主要由肝脏进行代谢。
在肝中通过2种途径生成代谢产物:
共扼途径和酞胺化途径。
酞胺化途径容量小,亲和力高,通过该途径可合成烟酞胺,此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。
与此相反,共扼途径容量大,亲和力低,在酞胺化途径饱和后,烟酸和甘氨酸简单共扼结合形成烟酸甘氨酸(NUA),经尿排泄,可能有少量经可逆代谢再转化为烟酸。
烟酸制剂的分类及不良反应
【
烟酸制剂根据药动学可分为3类:
(1)短效普通型(immediaterelease,IR),为结晶状易溶解吸收的短效制剂,口服后30-60min达血药浓度高峰,这类制剂包括国内常用来作为维生素补充药物的维生素PP,国外生产的Niaor和Nicolar等。
(2)长效持续释放型(sustainedrelease,SR),为长效制剂,溶解释放时间多在12h以上,这类制剂有Nicobid,Goldline和含有蜡基质的Enduracin等;(3)中效缓释型(extentedrelease,ER),其溶解释放时间为8-12h之间,这类制剂有Niaspn、烟酸他汀复合制剂Advicor和国产的烟酸缓释片。
烟酸最主要的不良反应是潮红和肝毒性,还包括疹痒、皮疹、胃肠不适、心悸、气促、头晕、头痛、水肿、肌痛和尿酸升高等。
近年来人们认识到烟酸不良反应的发生与其代谢途径有关。
IR型烟酸短期内被大量吸收,酞胺化途径迅速达到饱和,大部分药物通过共扼途径进行代谢,故肝脏毒性小,而潮红多见;SR型烟酸持续少量释放,大多数经酞胺化途径代谢,故潮红少见,而肝毒性大;ER型烟酸的这2条代谢途径较为平衡,故潮红和肝毒性的发生均较少见。
所以,ER型烟酸是目前临床最常用的剂型,烟酸缓释剂也就常特指此类剂型。
为减少烟酸缓释剂的不良反应,服用时应从小剂量开始,逐渐增至满意剂量。
服用前忌食辛辣食物或饮酒,最好在睡前少量低脂饮食后服用,及服用前预先服用阿司匹林或其他非w体抗炎药。
2.烟酸类药物的调脂作用
烟酸类药物具有广谱的调脂作用,可作为单一或辅助治疗用药,用于高甘油三酯血症和混合性高脂血症患者,在HDL-C降低或合并甘油三酯增高时尤为适用。
烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂,而大剂量的烟酸通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用烟酸抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性,抑制脂肪组织的动员,从而减少肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)的合成;增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性,促进血浆TG的水解降低VLDL浓度,使VLDL向LDL的转化减少,从而降低总胆固醇和LDL-C。
因此,烟酸的调脂作用具有以下特点:
①全面调脂:
降低总胆固醇15%~30%,LDL-C5%~25%,甘油三酯20%~50%,Lp(α)20%~30%,降低载脂蛋白B(apoB)和载脂蛋白E(apoE),升高HDL-C(15%
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