临床药理期末复习总结.docx
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临床药理期末复习总结
感染性疾病的治疗
抗微生物药物(antimicrobialdrugs)
(1)定义:
抗感染药物:
用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。
抗菌药物:
具有杀灭或抑制细菌的药物。
抗生素:
由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。
抗菌药:
由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。
化疗药物,是对病原微生物、寄生虫、某些自身免疫性疾病、恶性肿瘤所致疾病的治疗药物
(2) 评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum):
窄谱抗菌药与广谱抗菌药。
b.抗菌活性(antibacterialactivity):
抑菌药与杀菌药、体外活性表达方式、最低抑菌浓度与最低杀菌浓度c.化疗指数(chemotherapeuticindex,CI):
LD50/ED50或LD5/ED95。
CI↑,→药物治疗效果↑、对机体的毒性↓,→临床价值↑
抗菌作用机制:
1.抑制细胞壁的合成。
2.影响胞浆膜通透性。
3.影响胞浆内生命物质的合成:
影响叶酸代谢、抑制核酸合成、抑制蛋白质合成。
1、影响胞浆膜通透性:
(1)氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用,
(2)多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合。
(3)多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜固醇类物质结合。
(4)咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
2、抑制核酸合成:
(1)喹诺酮类:
抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓
(2)利福平:
抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓
3、抑制细菌蛋白质合成:
(1)氨基苷类→影响蛋白质合成全过程。
(2)四环素类→通过与30S核糖体亚基结合。
(3)氯霉素类、林可霉素类、大环内酯类→通过与50S核糖体亚基结合。
突变耐药性(固有耐药):
染色体遗传基因介导的耐药性,是代代相传的天然耐药性,比较稳定,其产生和消失与药物接触无关。
质粒介导的耐药性(获得耐药):
是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗菌药物不被杀灭的能力,所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位,在微生物间传播。
几乎所有致病菌均可具有耐药质粒,对临床更具有重要意义。
质粒:
是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA,携带具有遗传功能的基因成分,包括耐药基因。
常见固有耐药和获得耐药举例
药物固有耐药获得耐药
青霉素G肠道G-菌耐药金黄色葡萄球菌
①产β内酰胺酶
②PBP亲和力下降
羧苄青霉素肺炎克雷白杆菌耐药大肠杆菌
①缺少porin蛋白1a
②加强细胞膜屏障作用
氨苄青霉素铜绿假单胞杆菌耐药流感杆菌
产β内酰胺酶
庆大霉素链球菌属耐药G-杆菌
产氨基糖苷灭活酶
耐药性产生机理
1.产生灭活酶或钝化酶:
①β内酰胺酶:
青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导,能快速传播);几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。
②氯霉素乙酰转移酶:
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生,质粒所控制;③氨基苷钝化酶:
基本均由G-产生,多由质粒所控制。
2.细菌改变细胞外膜的通透性:
细菌细胞壁的屏障作用,阻止药物进入细菌抵达作用靶位。
铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性(MIC,mg/L)
氨苄青霉素羧苄青霉素呋苄青霉素苯咪唑青霉素
铜绿假单胞杆菌>2566444
外膜功能缺损的
铜绿假单胞菌变异株0.036444
机理:
外膜的屏障作用与外膜(outmembranes)的porin蛋白有关。
Porin蛋白组成充满水的传送通道;亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体;细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。
porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍。
传送膜通道:
1a成份>1b成份,通道开放;1b成份>1a成份,通道关闭。
3.改变靶位蛋白:
细菌靶位蛋白的功能:
维持细菌正常形态与功能。
药物与其结合后,影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等,使细菌溶解死亡,发挥其抗菌作用。
当①靶位蛋白与抗菌药物的亲和力降低,或②靶位蛋白数量发生改变,药物不能与其结合。
β内酰胺类抗生素作用靶位:
青霉素结合蛋白(pinicillin-bindingproteins,PBPs)。
机理:
①1个或数个PBPs对抗菌药物的亲和力降低;②产生敏感菌所没有的新PBP(如PBP2’):
⑴其与抗生素亲和力极低;⑵具有其它高亲和力的PBPs的功能,当其它高亲和力PBPs与抗菌药物结合时,PBP2’可取代其功能而使细菌不被杀灭。
4.改变代谢途径:
对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径:
①产生较多的对氨苯甲酸(PABA)或二氢叶酸合成酶;②直接利用外源性叶酸。
抗菌药物的合理使用
1.基本原则:
①病原学检查,严格掌握适应症:
药敏试验;②按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药;⑴新生儿:
肝脏酶系发育不全,某些药物代谢酶分泌不足;血浆蛋白结合药物能力较弱,游离血浓较高;肾小球滤过率较低,β内酰胺类、氨基苷类等排泄较慢,t1/2延长;⑵老年人:
血浆白蛋白较低,肾功能亦减退,与青壮年相比,相同剂量时血浓较高,t1/2延长,用药量宜小,并根据肾功能情况予以调整。
⑶孕妇:
肝脏易受药物损害。
四环素→肝脂肪变性;链霉素、卡那霉素→可能使胎儿听神经受损;⑷肝、肾功能减退时,可在体内蓄积而产生毒性。
肝功降低:
避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。
肾功降低:
根据t1/2决定给药间隔时间。
③严格控制或尽量避免使用抗生素的情况:
病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用;发热原因不明者不宜用;短期发热:
病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。
抗感染药不是解热药。
皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。
④注意药物相互作用和静脉应用的配伍:
药物之间相互作用:
影响疗效(杀菌药与抑菌药)、体内过程、毒副作用(头孢+氨基苷类)等。
配伍禁忌:
使溶液变色、混浊或影响活性等。
2.抗菌药物的预防性应用:
主要适应症(占用药总量30~40%):
①风湿热患者:
青霉素G,控制咽喉部溶血性链球菌,预防风湿热复发。
②风湿性或先天性心脏病患者:
拔牙、扁桃体摘除、口腔较大手术。
预防感染性心内膜炎。
③流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。
④战伤或外伤用青霉素G,预防气性坏疽。
⑤结肠手术前后口服药物,预防肠道菌引起感染。
⑥新生儿用抗菌药物滴眼,预防新生儿眼炎。
3.抗菌药物的治疗性应用:
①药代动力学:
全身应用抗菌药物后(po,im,iv或ivgtt,口服不吸收除外):
⑴血浓高峰约在0.5~4h后,迅速分布至全身各组织、体液中。
肝、肾、肺等组织中浓度大多较高,约为血浓的50~100%。
⑵部分药物与血清蛋白结合,无抗菌活性,不易通过屏障,但结合松驰、可逆,当游离药浓下降时渐释出。
⑶口服吸收:
吸收完全,可达90%以上:
头孢氨苄,阿莫西林,利福平等。
与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合,吸收降低:
四环素类。
胃酸破坏:
青霉素G。
很少吸收(0.5~3%):
氨基苷类。
⑷特殊分布:
脑脊液:
磺胺药(磺胺嘧啶SD)。
前列腺:
四环素类,大环内酯类等。
骨组织:
林可霉素、克林霉素、磷霉素等骨中药浓较大。
胎儿:
氨基苷类,副作用大。
⑸代谢:
喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢,肝功能受损时减量;磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。
(6)排泄:
尿:
大部分经尿排出,尿中浓度高,可达血浓的数十至数十倍。
氨基苷类、万古霉素,喹诺酮类尿中浓度高;丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌;粪:
除口服不吸收者外,其它在粪便中浓度较低,进行肝肠循环者粪中排出较多。
大环内酯类主要经胆汁排出,有肠肝循环。
其他:
磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。
②正确选用:
根据抗菌谱、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌。
4.抗菌药物的联合应用:
①联合应用可能产生的各种结果:
⑴协同作用:
合用结果好于累加。
⑵累加作用:
联合的结果相当于相加的总和。
⑶无关作用:
总的作用不超过联合用药中较强者。
⑷拮抗作用:
合用结果较其中较强者差。
FIC指数=甲药联合时的MIC/甲药单独时的MIC+乙药联合时的MIC/乙药单独时的MIC:
无关作用:
FIC=1~2,相加(累加):
FIC=0.5~1,协同作用:
<0.5,拮抗作用:
FIC>2。
按照药物的作用性质,通常可以将抗菌药物分成四类:
①繁殖期杀菌剂(快速杀菌剂):
如青霉素类;②静止期杀菌药:
如氨基苷类;③快速抑菌剂(繁殖期抑菌剂):
如大环内酯类,氯霉素,四环素类等;④慢效抑菌剂(静止期抑菌剂):
如磺胺类。
组合:
⑴杀菌剂+静止期杀菌剂:
最佳组合,可产生协同作用。
前者破坏细菌细胞壁的完整性,有利于后者进入菌体内。
如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。
⑵繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂:
一般情况下二类药物联合,可能产生拮抗。
在某些特定的情况下是可以的:
流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。
当院内感染是由于医用装置(如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等)所引起细菌的生物被膜病,则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜,再联用氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。
⑶静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂:
应先用繁殖期抑菌剂,再用静止期杀菌剂,可收到二药相加或协同的疗效;否则只能起单一静止期杀菌剂作用。
⑷繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂:
可起到累加的效果。
⑸繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂:
给药顺序:
先给繁殖期杀菌剂,再给静止期抑菌剂,则二者联合用药为无关。
顺序反之,则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。
⑹慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂:
联合使用可能出现无关作用,但在治疗流行性脑膜炎时,青霉素和磺胺药合用可提高疗效。
联合疗法的协同机理
⑴作用于同一机理的不同环节,序贯阻断:
磺胺药与TMP,使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。
作用于不同结合点:
氮卓脒青霉素→PBP2,其它青霉素→PBP3⑵细胞外膜渗透性改变:
①细胞壁渗透性改变:
青霉素→细菌细胞壁合成受阻,氨基苷类→易于进入细胞。
②细胞膜渗透性改变:
两性霉素B(多烯类):
损伤真菌细胞膜,使其它抗菌药物易于进入。
⑶β内酰胺酶抑制剂:
克拉维酸,舒巴坦等抑制β内酰胺酶,可使产酶耐药菌转而呈敏感。
克拉维酸+羟氨苄青霉素。
⑷抑制不同的耐药菌群:
相互抑制或杀灭另一方耐药变异株,从而抑制耐药的产生或使其延迟出现。
抗结核病:
对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱,与异烟肼,利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。
联合疗法的适应症
⑴病因不明而又威胁生命的严重感染:
采取标本后开始联合用药,待确诊后在调整用药。
⑵单一用药不能控制的严重混合感染:
如肠穿孔后的腹膜炎;创伤感染等。
⑶单一抗菌药物不能有效控制的感染:
如感染性心内膜炎;败血症。
⑷较长期用药有产生耐药的可能者:
如结核病;慢性尿路感染。
⑸降低毒副作用:
个别毒性较强的药物,联合用药后可减少用量,从而减少毒性反应。
如两性霉素B与5-氟胞嘧啶;利福平和四环素。
(6)一般药物不易渗入感染部位:
如中枢神经系统的感染。
联合应用时应尽可能分开使用,以免产生理化性配合禁忌,如庆大霉素与羧苄青霉素,不宜放在同一输液瓶中静滴。
最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。
同类药物的联合应用,除抗菌作用相加外,毒性也是相加的。
如氨基苷类中同类药物联合应用常导致耳、肾和神经肌肉阻滞毒性的增强。
不同类别药物合用也可导致毒性的增强,如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。
杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗,因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖,而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。
我国的药物不良反应约有三分之一是由抗菌药物引起的
慢性阻塞性肺疾病COPD
定义:
COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。
气流受限呈进行性发展,伴有肺对有害颗粒或烟雾气体的异常炎症反应。
COPD并不包括导致不可逆性气流受限的其他疾病,如:
支气管扩张症、肺囊性纤维化、肺结核或哮喘,除非这些病与COPD重叠存在。
COPD治疗目标:
减慢疾病进展、减轻症状、增加运动耐量、改善生活质量、预防和治疗并发症、预防和治疗急性加重、降低死亡率。
平喘药分类:
(1)支气管舒张药:
①肾上腺素受体激动药:
非选择性β受体激动药:
异丙肾上腺素(isoprenaline),肾上腺素(adrenaline),麻黄碱(ephedrine);选择性β2受体激动药:
沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、福莫特罗(formoterol②茶碱类:
代表药:
氨茶碱(aminophylline),胆茶碱(cholinetheophylline)。
③M胆碱受体阻断药:
代表药:
异丙基阿托品(ipratopium),作用机制:
抑制鸟苷酸环化酶,药理作用:
舒张支气管平滑肌,临床应用:
喘息型慢性支气管炎,支气管哮喘。
2)抗炎药:
①肾上腺皮质激素:
代表药:
倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地萘德(budesonide,布地松)。
②肥大细胞膜稳定药:
代表药:
色甘酸钠(sodiumcromoglicate,咽泰),奈多罗米(nedocromil)。
药理作用:
稳定肥大细胞膜,抑制其脱颗粒。
③炎症介质抑制剂:
白三烯受体拮抗剂:
扎鲁司特(安可来)。
白三烯合成酶(5-脂氧酶)抑制剂:
齐流通。
平喘药的给药途径:
吸入给药。
理由(相对于口服给药):
1、起效快。
2、有效浓度高。
3、不易产生耐受。
4、对于急性哮喘的效果好。
糖尿病的分型:
1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病(GDM)
(1)1型糖尿病:
该型病情重、发病急、有酮症倾向;年龄主要是幼年及青少年,较瘦小。
患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。
①免疫介导糖尿病:
本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。
自身免疫反应标志有:
胰岛细胞自身抗体(ICA),胰岛素自身抗体(IAA),谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD),约85~90%的病例有一种或几种自身抗体阳性。
②特发性糖尿病:
较少见,具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据,胰岛素缺乏的表现明显,可频发酮症酸中毒。
(2)2型糖尿病(占90%以上):
此类患者病情较轻,起病缓慢,肥胖者较多。
主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。
本型较少发生酮症酸中毒。
有较强的遗传易感性。
对磺脲类口服降糖药有效。
(3)特殊类型糖尿病:
1.B细胞功能遗传性缺陷。
2.胰岛素作用遗传性缺陷:
胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。
3.胰腺外分泌疾病:
如胰腺炎等引起的高血糖状态。
4.内分泌疾病:
如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等,可引起继发性糖尿病。
(4)妊娠期糖尿病(GDM):
指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退,已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。
在怀孕的24-28周进行OGTT试验,符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。
在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。
糖尿病,空腹血糖过高(IFG)糖耐量减低(IGT),正常血糖
病因和发病机制
1型糖尿病:
1型糖尿病的发生应具备:
易感基因和环境因素。
在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。
在环境因素中病毒感染是重要因素,病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病,也诱发自身免疫反应导致糖尿病。
2型糖尿病:
1、遗传因素:
2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)。
有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高,为后者的3~40倍。
糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身,而是遗传易发生糖尿病的体质。
单卵双生共显率(90~100%)。
2、环境因素:
(1)肥胖:
肥胖常常是糖尿病的早期状态,是重要的诱发因素,特别是中心型肥胖,是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。
(2)饮食:
饮食结构的改变,高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩,成为糖尿病的发生因素。
3.体力活动减少:
西方化的生活方式,上班路上缺乏体力活动,上班期间有自动化设施,业余时间看电视,家务劳动半自动化。
4.应激状态:
随着社会发展人们承受的应激机会增多,易使人情绪紧张、波动,造成心理压力。
胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降,即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。
临床表现:
糖尿病可以表现为“三多一少”。
即多尿、多饮、多食和体重减轻。
1型糖尿病患者三多一少症状明显。
2型糖尿病患者起病缓慢,症状相对较轻甚至缺少症状。
有的仅表现为乏力,有的出现并发症后促使其就诊,如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。
糖尿病的综合治疗:
糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、自我监测血糖
原则:
早期、长期、综合治疗和个体化原则
目标:
纠正代谢紊乱,防止和延缓并发症。
胰岛素:
药理作用
(1)对代谢的影响:
①糖代谢:
降血糖②脂肪代谢:
促进肝脏合成脂肪酸,抑制脂肪的分解,减少脂肪酸和酮体的生成。
③蛋白质代谢:
促进蛋白质合成,抑制蛋白质分解;
(2)促细胞生长作用作用机制
胰岛素的副作用
低血糖反应:
多见于胰岛素剂量过大;未按时进餐;肝、肾功能不全的病人。
皮下脂肪营养不良,胰岛素过敏,高胰岛素血症,胰岛素抗药性,胰岛素水肿:
数日内可自行吸收,体重增加:
尤以老年2型糖尿病人多见
口服降糖药主要有5类:
①磺脲类②双胍类③a葡萄糖苷酶抑制剂④噻唑烷二酮类⑤餐时血糖调节剂
常用口服抗糖尿病药物的分类:
1、促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂:
磺脲类降糖药(SUs)、餐时血糖调节剂(瑞格列奈、那格列奈)。
2、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:
双胍类(二甲双胍)。
3、抑制肠道葡萄糖吸收的药物:
α-糖苷酶抑制剂。
4、胰岛素增敏剂(TZDs):
噻唑烷二酮类,双胍类
磺脲类降糖药选择原则:
①作为非肥胖2型糖尿病患者一线用药。
②老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。
③轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。
④病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效制剂(格列本脲、格列美脲、格列齐特等)。
磺脲类药物的降糖机制:
胰腺内作用机制:
促使β细胞ATP敏感的钾离子(K+ATP)通道关闭,是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制;胰腺外作用机制:
增加外周葡萄糖利用。
格列美脲的特点:
格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离,胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节,临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU拟胰岛素作用,增强胰岛素敏感性
磺脲类药物使用方法:
适用于2型糖尿病病人,非肥胖者首选。
小剂量起步,餐前服用,剂量随血糖变化调整,可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。
禁忌症:
1型糖尿病患者;妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病;2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者;对磺脲类降糖药物过敏者;在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时,或并有严重慢性合并症者;在有应激情况下,如有严重创伤、大手术、严重感染等。
副作用:
低血糖:
增加药物低血糖事件的主要因素有高龄,饮酒,肝/肾疾病,多种药物相互作用。
体重增加,其他不良反应:
恶心,呕吐,胆汁淤积性黄疸,肝功能异常,白细胞减少,粒细胞缺乏,贫血,血小板减少,皮疹。
对心血管系统的可能影响:
影响缺血预适应
缺血性预适应:
是心脏自身保护的一种重要功能,其生理基础为心肌细胞KATP的激活,通道开放,磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP,不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别:
格列本脲抑制缺血预适应,而格列美脲无不良影响,糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种,罗格列酮
磺脲类药物原发失效:
指应用SU三个月,血糖无明显下降。
排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。
病例选择不当是最可能的原因,即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者(包括T1D和T2D患者)
SU继发失效:
指使用SU至少一年,空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下(排除原发失效),SU已用至最大治疗剂量3个月,但空腹血糖仍>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。
继发失效的大部分原因不明,可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程,导致β细胞功能进行性减退。
继发失效常见原因:
患者的因素:
饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。
疾病的因素:
选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型,如线粒体糖尿病。
合并降低胰岛素敏感性的并发病,如隐性感染等。
治疗的因素:
长期接触大剂量的SU,β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物,如皮质醇等。
餐时血糖调节剂:
Repaglinide(瑞格列奈),Nateglinide(那格列奈)
适应症:
正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者;不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者;不能固定进食时间的患者。
用法及用量:
“进餐服药,不进餐不服药”,采用灵活的给药方式;它可以单独使用,也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。
初始剂量为0.5mg,最大单剂量为每次主餐前4mg,每日总的最大剂量为不超过16mg。
老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。
副作用:
耐受性良好,对血脂代谢无不良影响;仅少数患者有轻度的副作用,头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加,低血糖。
可增加体重;低血糖发生率较SU低,且多在白天发生,而SU则趋于晚上发生。
抑制肝葡萄糖生成的药物:
双胍类药物。
作用机制:
抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制,是改善肝脏对胰岛素的抵抗,抑制糖异生的结果。
改善周围组织(骨骼肌、脂肪组织)对胰岛素的敏感性,增加对葡萄糖的摄取和利用;减轻体重:
可减少内脏和体内总的脂肪含量,主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。
其他:
增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常。
适应症:
2型糖尿病病人一线用药,肥胖者首选。
对糖耐量异常的病人非常有效,有预防作用。
在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应。
1型糖尿病患者与胰岛素联用,可加强胰岛素作用,减少胰岛素剂量。
在不稳定型(脆型)糖尿病患者中应用,可使血糖波动性下降,有利于血糖的控制。
二甲双胍禁忌症:
糖尿病酮症酸中毒,需用胰岛素治疗;严重肝病(如肝硬化)、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒;感染、手术等应激情况。
妊娠期妇女;年龄>65岁;进食过少的患者。
有乳酸酸中毒史,明显的视网膜病。
由于抑制线粒体的氧化还原能力,二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。
二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用:
①控制血糖:
不增加体重;不产生低血糖;无高胰岛素血症;②增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性:
肝脏:
降低空腹血糖;肌肉:
帮助保持一整天的血糖水平;③降低多种心血管危险因素:
脂质异常、血凝异常、直接血管作用
胰岛素增敏剂:
噻唑烷二酮类(TZDs):
TZDs是80年代初研制:
环格列酮(Ciglitazone)、曲格列酮(Troglitazone,TRG)、罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)、吡格列酮(Pioglitazone,PIO)统称噻唑烷二酮类,或称格列酮类(G1itazones)。
作用机制:
降糖作用:
作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)后,增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成,最终增加胰岛素的作用。
非降糖作用:
对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用,降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖,增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。
适应症:
适用于肥胖/超重的T2D患者;TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU,但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。
加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖;与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时,TZD在进
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