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线粒体DNA疾病
线粒体DNA疾病和生殖技术发展的意义
张文敬2015602591
杨永妍2015602337
丁艺洁2015602756
杨陈祎2015602340
引言线粒体DNA疾病
线粒体是真核细胞内重要的产能细胞器。
线粒体疾病是一种病理状态,在这种状态下,线粒体的产能能力受损,并且不能完成其正常功能。
这类疾病是相对比较常见的,但是却很少有这样的诊断,因为大多数患者仅表现出非常轻微的症状(曼瓦林等,2007)。
和线粒体疾病相关的症状严重性的不同范围使得其被报道的流行率变异性很大:
例如,有一种线粒体的病理学改变(下文所讨论的线粒体基因3243A→G的突变)的流行率是1到300之间(曼瓦林等,2007),也有一种观点认为是1到14000之间(钦纳里等,2000)。
线粒体内自身存在DNA(后文称mtDNA),是人体内唯一存在于细胞核外的DNA。
线粒体DNA比较特殊的是它有自己的基因序列和核糖体亚型。
它编码产生呼吸链中所需要的少数亚单位,而呼吸链是由多个多聚体蛋白依次排列于线粒体膜上形成的一个产能链,此外它还编码产生转运体RNA和核糖体RNA。
呼吸链中大部分的必需蛋白质是由细胞核所编码产生的,很多蛋白质同样也需要线粒体DNA来维持和复制。
因此无论是线粒体DNA还是细胞核内DNA,其突变就有可能导致线粒体功能的病理性缺失,导致线粒体疾病(泰勒和特恩布尔,2005;格里弗斯等,2012)在这篇综述中,我们将重点讨论由线粒体DNA突变所引起的疾病。
线粒体DNA是母系遗传的,原因很明显,在形成受精卵时,精子不携带细胞质成分,来自父亲的线粒体在卵子受精后即泛素化(Sutovsky等,1999,2000)并被靶向破坏(康明斯等,1998;史特拉等,2000;艾拉维等2011;SatoandSato,2011;德卢卡和奥法雷尔,2012),仅在异常的胚胎中或种间交配的情况下尚存在(乔伦思丹等,1991;圣约翰等,2000)。
线粒体DNA甚至有可能在受精之前就已经被消除了(卢奥等,2013)。
线粒体DNA突变引起的疾病在发病、严重程度和遗传性方面有其独特的特点,很大一方面原因就是在典型的有核细胞中,其线粒体DNA有数以千计的复制体,(Lightowlers等,1997;华莱士,1999)。
从遗传学上来讲,多数正常细胞内的线粒体DNA实际上是相同的(这在医学上称为“同型异源性”)。
在线粒体DNA疾病中可能存在大量不同的、突变的DNA分子,从而产生了“异质性”(在同一个线粒体中同时存在多种类型的线粒体DNA)。
线粒体DNA是母系遗传的,使得其成为只在母系中遗传为特点的疾病。
线粒体DNA单倍体能够调节由细胞核编码的基因突变造成的病理影响(施特奥斯等,2013),这种线粒体DNA的变异性也依据其背景及环境产生利弊不同的影响(治等,2012)。
很多线粒体疾病具有异质性,即变异的和原株线粒体DNA共存于受损细胞内。
大多数实例中观察到突变量的影响(杰普森等,2006):
线粒体DNA突变体的比例,复制量及其分布影响组织的功能(Petruzzella等,1994)。
在最常见的疾病当中,当线粒体DNA突变达70%,线粒体DNA疾病开始出现临床症状(杰普森等,2006)。
这种取决于突变量的特性是很重要的,因为从动态学上讲,细胞内线粒体DNA的量及成比例的突变体会随着发展而不断改变,这在当前是很难描述的。
线粒体DNA数量的不断变化意味着:
随着突变的线粒体DNA在组织中不断积累,线粒体DNA疾病患者常会出现先兆症状(波尔顿等,1995;韦伯等,1997)。
例如,患皮尔逊综合症的孩子在婴幼儿初期可能会出现贫血和乳酸血症。
这种特征性的变异是由线粒体DNA5000的碱基对中单个的缺失引起的,其中包含蛋白质和转运体RNA编码区。
最初,这些孩子组织内的线粒体DNA突变水平很高,随着疾病的进展,血液中突变水平下降,贫血也逐渐好转。
然而,如果他们能活到青春期,随着肌肉中线粒体DNA突变比例的升高,他们可能会患上肌病(麦克沙恩等,1991)。
而在大多数母系遗传的异质性线粒体DNA疾病中,线粒体DNA数目的变化不是那么极端的:
几乎在所有的案例中,血液中的线粒体DNA突变水平都比像肌肉和大脑这样有丝分裂后的组织中低(拉赫曼等,2001)。
这个例子阐明了一个潜在的诊断上的问题:
突变量随时间不断改变,则很难利用血液中线粒体DNA的水平对患者提出关于预后和传播风险的建议。
线粒体疾病常常是具有临床异质性的。
而很多患者不符合某些特殊的临床症状,众所周知的线粒体DNA疾病的例子有:
MIDD(线粒体遗传性糖尿病伴耳聋)(范登奥维兰等,1992),MELAS(线粒体肌病,脑病,乳酸血症,卒中样症状)(戈托等,1990),MILS(母系遗传的Leigh氏综合征)(霍尔特等,1990),MERRF(肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合症)(华莱士等,1988b),LHON(Laber氏遗传性是视经病变)(华莱士等,1988a;霍厄尔和麦卡洛,1990;约翰等,1992),MELAS(Clafaloni等,1992)和MERRF都有一个较重要的特征:
肌肉功能障碍,都能引起认知能力下降,共济失调,癫痫症,心肌病和耳聋(钦纳里等,1997)。
糖尿病是MELAS常见的特征(范登奥维兰等,1992)。
MILS主要涉及中枢神经系统:
精神运动的延迟,视力和听觉损害(迪高等,1995)。
LHON常常是一种无症状的视神经病变,且很多患者的突变线粒体DNA是同质的(霍厄尔和麦卡洛,1990;约翰等,1992).据研究,某些疾病是由特殊的线粒体DNA突变引起的,如:
m.3243A>G线粒体DNA突变常导致MIDD,但是在比较严重的MELAS病例中(戈托等,1990),m.8344A>G线粒体DNA突变会导致MERRF(华莱士等,1988b),m.11778G>A(华莱士等,1988a),m.3460G>A(霍厄尔和麦克洛,1990)和m.14484T>C(约翰等,1992)的线粒体基因突变会导致LHON。
然而导致这些疾病的还有其他一些线粒体DNA突变。
钦纳里,哈德逊(2013)和迪莫罗(2013)等对线粒体DNA突变的临床特点和发病微点图进行过综述。
线粒体DNA疾病遗传的另一个显著的特点即母亲和后代之间异质性发生很大变化。
例如,一个表型正常的母亲,有50%的突变线粒体DNA,那么她所生的孩子可能是健康的,也可能患有严重的线粒体疾病(拉尔森等,1992)。
后代之间产生这种不同的原因即所谓的“瓶颈”效应,就母亲的异质性而言,后代之间的异质性水平有显著的差异,而后代之间异质性的平均水平与母亲的异质性则相差无几(吉努斯等,1996)。
这种效应的潜在机制仍在热议中(卡琳等,2011),一些人认为原因在于生殖系中线粒体DNA复制量显著降低(克里等,2008),另外有人认为在于细胞分裂时线粒体DNA的随机分配(曹等,2007,2009),还有人认为是线粒体DNA在不断发展中部分复制引起的(韦等,2008)(图1)。
这个障碍中的极少数案例,母亲和孩子之间可能会由一种几近同质的线粒体DNA类型快速转变为另一种类型。
通过对非编码区线粒体DNA(马丁顿等,1997)不同长度变异体的研究,现在有学者(JP)在母体的卵母细胞和鼠的卵母细胞中发现了这种转变的证据。
在具有异质性的致病线粒体DNA突变体的妇女的卵母细胞中,这种转变也是非常明显的(波洛克等,1997;马丁顿等,1998;布朗等,2001)。
尽管这种机制的阐明仍待进一步研究(卡琳等,2011),这个“瓶颈”是不断发展的现象形成一定量的胞内线粒体DNA的明确的例子。
尽管有几种有希望能改变患有异质性疾病患者体内突变线粒体DNA数量使其降低到低致病水平的方法,线粒体DNA疾病现在仍无法直接治愈。
例如,一些特殊设计的核酸酶(包括所谓的线粒体靶向的转录激活因子样效应物核酸酶(贝克曼等,2013)和锌指核酸酶(甘米奇等,2014))能够在突变位点上将突变的线粒体DNA剪切掉。
由于临床上缺乏对线粒体DNA疾病有效的治疗,为了防止这类疾病向下一代的传播,让患有亚临床线粒体DNA疾病的妇女能拥有健康的孩子(或者至少提高它的可能性),相应的策略是极其重要的(图2)。
我们将那些已经应用于临床实践中的策略定义为“传统疗法”,将那些还未经临床证实应用于人体的治疗方法成为“现代疗法”。
传统的疗法旨在将患者体内的异常卵母细胞完全清除或监视胚胎/胎儿的异质性。
现代疗法目的是清除变异的线粒体DNA。
这些新的方法在科学著作和媒体中都成为热点。
“就像给电脑换电池一样”(指的是将功能异常的线粒体DNA清除掉)和与之相关的“有三个父母的婴儿”(指的是在一个胚胎中出现第三方的线粒体DNA;见下文),这些吸引人的标语引起很多人的兴趣包括科学界交流到普通大众,并且其中有人最近指出:
目前针对线粒体DNA疾病遗传性的治疗方法很快将应用于临床。
生殖途径治疗mtDNA疾病的经典理论
自从25年前首例母系遗传mtDNA疾病报道以来(Wallaceetal,1988b),共出现三个较为有名的理论方法来解决突变线粒体基因的家族遗传问题(SauerandKavic,2006)。
卵母细胞捐献是一种可以完全去除突变线粒体基因遗传可能性的简单方法。
这种方法以捐献的健康卵母细胞代替有突变线粒体基因的卵母细胞。
这种方法的弊端是生母的遗传特征会完全丧失,但这也是唯一一种能够保证没有遗传风险的方法。
另一种方法是从待孕母亲的瓶颈期卵母细胞中选择出突变量较低的胎体。
这种方法只可以用于异质型mtDNA疾病。
筛选低风险胎体在孕初期实施(绒毛膜取样)(Hardingetal.,1992)。
在第一孕程终期检测分析绒毛膜异质性,若胎儿基因呈现出高度异质性,其患有mtDNA疾病的可能性极高,可此时终止妊娠。
当疾病的显相与否和突变程度密切相关时,这种方法可以有效解决mtDNA疾病的遗传问题(Whiteetal.,1999)。
而对同源异质性疾病或者疾病显相与突变程度相关性较低(例如LHON)时,这种方法则不适用(Blacketal.,1996)。
此外,如果滋养层mtDNA的突变程度对其他孕体不具有代表性,其有效性也会明显降低。
这种情况出现在复制分裂开始较早时,下文会有所叙述。
第三种治疗方法需要通过胚胎着床前的基因诊断筛选出低风险的早期(卵裂)胚胎。
卵子受精并经过短暂发育后,从胚芽中取1-2个细胞分析mtDNA突变程度。
在这个阶段,每个卵裂球之间的突变差异很小。
胚胎的突变程度可以用来估计个体mtDNA疾病的后天风险(Poultonetal.,2010)。
这种方法是目前临床上应用的主要方法,成功用于有mtDNA遗传疾病的家庭(Steffannetal.,2006;Monnotetal.,2011)。
然而,当着床前基因诊断用于囊胚期胚胎时,标本就不能很好地反映后天异质性。
运用这种技术的变体——胚囊活组织检查产前筛查基因m3243A→G点突变时也出现了同样的问题(Treffetal.,2012):
滋养层细胞的突变程度(12%Treffetal.(2012))大体上少于一些儿童标本(血液47%,尿液52%WallaceandChalkia(2013)andMitalipovetal.(2014))。
目前还未知这种异质性差异是发生在滋养层和内细胞团阶段之间,还是在妊娠期间改变的。
这表明胚胎着床前的基因诊断也有一定风险。
普遍来说,细胞间异质性和拷贝数变异出现于开始分化出具体功能的囊胚期细胞,可能因着床前胚胎mtDNA快速复制分裂而加剧(Leeetal.,2012)。
这是一种普遍现象还是人工胚胎中两个融合的细胞质独立复制分裂的结果仍需进一步证明。
如果是后者,这对于包括核移植在内的细胞质移植和其他技术都有重要意义(Steffannetal.,2014)。
总之,胚胎分裂期进行着床前基因诊断意义较大,而在囊胚期则不可靠。
新发展:
mtDNA疾病的现代治疗方法
上述改变mtDNA遗传性的技术存在几个弊端:
首先,卵母细胞捐献技术导致后代不会遗传母亲的核DNA。
其次,囊胚期着床前基因诊断和绒毛膜取样有一定风险,因为组织和单个细胞间的变异可以导致异质性水平检测不准确,引起错误的诊断评估。
而卵裂期着床前基因诊断相比之下更为可靠准确(Monnotetal.,2011)。
近期的两个理论——原核移植和染色体纺锤体复合物移植都规避了这些问题。
这两种方法都旨在将供体卵母细胞基因移植到一个没有细胞核和mtDNA的健康卵母细胞中。
值得注意的是,原核移植是将来自双亲的受精卵母细胞的原核移植到受体去核受体卵母细胞中,而染色体纺锤体复合物移植则是移植供体卵母细胞的染色体纺锤体。
核基因被移植到有功能的线粒体环境中,病理性mtDNA的复制被终止,因此胚胎可以正常发育(PoultonandOakeshott,2012)。
这些疗法旨在使所有细胞中的mtDNA突变量达到零,且父母双方的基因都可遗传给后代,解决了传统疗法的弊端。
预实验证明了这些技术的可行性,却也强调了mtDNA交叉转移这种不可避免的现象。
理想情况下,原核移植和染色体纺锤体复合物移植可以使受体中的供体mtDNA完全缺失,可是由于目前的技术限制而不可行(StJohnandCampbell,2010)。
目前,没有方法可以避免供体mtDNA交叉转移,但这些技术都试图将基因交叉转移量控制在1%以下。
通过不同检测限度比较各种研究方法,检测出供体mtDNA交叉转移量范围在0.01和2%之间:
在Craven等人的实验中(Cravenetal.,2010),九个通过原核移植培育的人类胚胎中有五个的平均供体mtDNA交叉转移量是1.68%。
另一些研究中,染色体纺锤体复合物移植出的胚胎在0.5-0.6%之间(Tachibanaetal.,2013)。
人类核移植的交叉转移量是0.31%(Paulletal.,2013)。
而恒河猴纺锤体移植是1%(Tachibanaetal.,2009;Leeetal.,2012)。
因此,胚胎中低水平的异质性基因不可避免。
这样极低含量的基因通常不能达到病理性阈值(Cravenetal.,2011)。
瓶颈阶段的mtDNA可能导致下一代女性胚胎中的异质性基因扩增,不过近期报道显示这种交叉转移不会超过5%,不足以引起疾病。
因此,这两种技术都是安全的(Samuelsetal.,2013)。
现代治疗的潜在问题
虽然这些在临床上使用的现代治疗在很大程度上被认为是足够安全的,但在关于人群接受治疗后mtDNA的表现上仍然存在一些不确定性。
在这些不确定性的问题得以解决之前,理所应当的应该对现代治疗的临床应用加以限制,除非没有更好的选择,否则不应该使用。
有严重的表型和存在致病性同质DNA突变的家庭是最佳的治疗人选,因为在经典治疗方案中他们唯一能受益的只有卵母细胞捐赠。
然而这样的家庭是相对罕见的。
很大程度上是因为要证明同质突变是致病原因很困难却又至关重要。
因此第一家庭选择正确的治疗方式将势在必行。
目前最有可能也符合伦理的试点测试已经在动物模型和(异常的)人类胚胎上进行过了,有积极的结果。
然而,接受这些治疗的人群产生的后代的mtDNA后续行为仍然存在问题,这些问题已经被研究人员标记下来,并在论文中提及了。
这些问题虽然不是mtDNA治疗理念的致命缺陷,但它们的确表明了这些治疗相关的一些不确定性。
它们全部都与第三方“受体”的mtDNA单体有连接,这些第三方受体提供了拥有健康mtDNA的卵母细胞。
在一个随机的配对中,捐赠者和受供者的单体相差有可能非常大:
对人类的mtDNA成对比较显示多达130个单核苷酸多态性(SNP)的差异((Blancoetal.,2011),从而导致位于mtDNA的蛋白质编码区域的20个氨基酸的变化(Cravenetal.,2011))。
平均两个欧洲人或两个非洲人就会分别在29.3和78.3点位发生变化(Lippoldetal.,2014)。
因此一个相当复杂的核DNA和不同的mtDNA的混合物就会出现包含了患者(供体)及其父亲的核DNA,无核受体卵母细胞的mtDNA的大部分以及假定的野生型mtDNA(单体B)和小部分携带患者的mtDNA(单体A,如果供体是异质的,它也许既不是突变型也不是野生型)。
从而这三种不同的mtDNA就能最大程度的在胚胎中表现出来,其中健康的野生型单体B组成了绝大多数,大约99%。
这个新的单体无论是对患者还是父系核DNA都是异物,这样结合的意义目前为止尚未被探索。
第一个潜在的问题涉及核-线粒体之间的相互作用(图3A)。
能量的生成依赖核基因和mtDNA之间广泛的相互作用(Johnsonetal.,2001;Reinhardtetal.,2013)。
通常子代的mtDNA是从父系的染色遗传而来。
这种联合遗传被认为是促进核-线粒体的交流。
然而,当细胞核传输时,这个联合转运就被干扰了,并且mtDNA面临一个完全未知的核DNA。
这样的情况很有可能导致一些并发症,雄性鼠的mtDNA-核错配时,一些生理参数如呼吸,行为((Nagaoetal.,1998),种间/亚种间异质)以及学习((Roubertouxetal.,2003),亚种间异质)能力都下降了。
男性尤其暴露于风险中,因为mtDNA的母体遗传特性意味着自然选择的一些重要方面仅仅在雌性身上才起作用,也就是说,正如LHON里探讨的那样,mtDNA突变的积累被促进了,这种积累对雄性有害。
然而,近来一些论点提出,男性过度的视神经病变可能还有其他致病原因(例如雌激素水平的降低,因为雌激素似乎可以减轻LHON中的线立体功能损伤。
(Giordanoetal.,2011)),并且在猕猴和鼠模型上的研究支持:
在现代治疗下,核-线粒体相互作用即使真的产生影响,其影响也也很有限。
近来的研究发现在老鼠胚胎干细胞中,mtDNA单体规定了基因表达的模式,因此,核DNA-mtDNA相互作用无疑取决于mtDNA单体。
然而,在异种线粒体老鼠上进行的活体实验显示,和线粒体系统似乎有能力代偿高水平的变异。
在这些以小家鼠基因背景下负载着土色mtDNA的异种线粒体鼠身上,并没有观察到消极的活体反应。
相反的,conplastic种群负载着一系列不同的mtDNA(M.m.驯养种群,但也属于M小家鼠的一种)以及M.m.驯养种群的核,在这个种群中,观察到了行为差异以及不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(roubertouxetal.,2003;Yuetal.,2009)。
这种并发症有一部分是由于一个特定的mtDNA单体上单个突变造成的,这个特殊的mtDNA单体是被用于该项实验中(也被用于少数其他实验中)的NewZealandBlack(NZB)(Moreno-Loshuertosetal.,2006,2013)。
在体细胞克隆实验中发现:
供体细胞和其受体卵母细胞的一个特定mtDNA基因差异甚至可能对进化有益。
mtDNA-线粒体mRNA拷贝数率与各自的单倍型的差异也许能为mRNA水平的同型异源性的必要性提供支持的论证(Bowlesetal.,2008)。
因此,当nDNA-mtDNA错配造成的轻微毒性在一些实验中被观察到时,似乎细胞有足够的应变能力来对付一定范围内的异型性和基因差异造成的错配。
第二个潜在的问题涉及mtDNA-mtDNA的相互作用(图3B)。
如上所述,在胚胎中可以表达多达三种不同的mtDNA(少量的微小变化除外(Heetal.,2010;Yeetal.,2014))。
不同的人类mtDNA类型表现为氧化磷酸化(OXPHOS)程度上的差异,这可能是由于在进化过程中为了适应不同的气候或能量需求而引起的,而进化论仍然是至今被讨论的争议性话题(详见WallaceandChalkia,2013)。
如果不同的单倍型被混合在一起,即使是在细胞核转运后少量的混合,会发生什么?
在老鼠身上,即使携带的任何一种单倍体都是100%健康的,同亚种的mtDNA单倍型混合后也会造成生理变化(例如高血压,体重改变,血液参数(Actonetal.,2007))和行为改变(Sharplyetal.,2012)。
在异质性程度小于5%时很可能不足以造成严重的临床表现,但仍然需要进一步研究来确定准确的有意义的错配阈值。
第三个现在问题涉及mtDNA隔离,它是指在一个细胞中,一种类型的mtDNA主导另一种类型。
这种情况最简单的例子就是;如果突变的mtDNA比未突变的mtDNA有增殖优势,那么即使突变mtDNA最开始只是很小的一部分,最终也会占领整个细胞。
正如下将会论述到的,即使在被人们所熟知的疾病中,能够支持mtDNA突变产生这种积极隔离作用的证据也是不充足的。
然而,非病理性mtDNA的隔离也许对mtDNA治疗是更为切题的讨论点。
如果受影响的女性的mtDNA单体在健康的受体卵母细胞中经历了增值优势(不考虑致病性突变),极小数量的一群供体的移行mtDNA便能够在细胞总体中占主导。
(图3C)。
在这个过程中,供体mtDNA的扩增仅仅是由于等位基因的原因,并没有任何致病性突变造成的特殊的隔离。
这样的机制可以导致致病性突变的扩增,即使那种突变并不影响隔离。
特别指出,如果正在增值的供体mtDNA单体同致病性突变结合在一起,那么由于单倍体隔离造成的扩增会导致伴随的突变的扩增,则有可能会引起其子代及其后代达到致病水平,这个通过单倍体扩增“搭便车”的过程可由图3C表示。
出于两个原因,我们聚焦于隔离造成的影响。
首先,前面所述的移行mtDNA的现象可能会造成一种情况,这种情况远远没有被明确描述过,当几种不同种类的mtDNA同时在一个细胞里表达时,这种情况下隔离需要被考虑到(StJohn与Schatten,2004)。
其次,正如我们之后将会叙述的,尽管几乎从未被论述过,但有实验证据表明不同的mtDNA单体之间的隔离可能是一个显著的影响,而对另外两个问题的实验证据就更缺乏了。
致病性突变的隔离
由于在培养基中记录到的mtDNA突变和进行性的隔离可能造成巨大的生理并发症(Hayashietal.,1991;Dunbaretal.,1995;Emmersonetal.,2010)有人也许会期望病理性突变能够造成嫉妒的隔离效应。
尽管这个论点极具争议(Cravenetal。
,2010),却有在人体疾病相关的突变造成隔离的好例子存在。
(Larssonetal.,1990;Poultonetal.,1995;Weberetal.,1997)。
据我们所知,mtDNA突变的水平总是低于有丝分裂后的组织,如肌肉和脑(Ciafalonietal.,1992;Larssonetal.,1992;Rahmanetal.,2001)。
一个可能的原因是由于在组织中有缺陷的细胞和健康的细胞的快速替换(Rahmanetal.,2001)。
在包含野生型mtDNA和能导致致命性肾衰竭的4696-bp缺失的mtDNA混合物的老鼠体内(表示为DmtDNA)观察到随着时间增加DmtDNA倾向于在一些组织内积累(例如心脏、骨骼肌、肾、肝脏、睾丸和卵巢)(Satoetal.,2007)。
然而这个模型不能清楚的概括在人类身上的发病,原因有三点:
第一,肾衰竭在人类mtDNA疾病中并不常见,即使有,也极少的见于mtDNA缺失的报道里;第二,这样的重新排列是母系遗传而来,包含了mtDNA的副本以及缺失,二者都不常见于人类的mtDNA疾病;第三,在女性体内,mtDNA突变水平随着年龄下降,这样的趋势不能反映在人类身上的调查结果(Chinneryetal.,2004)。
无论如何,这个模型的确概括了组织细胞有丝分裂之后mtDNA突变的积累,它似乎是人类mtDNA疾病的普遍情况。
在负载有少量有毒tRNA突变(m.3875delC)的鼠模型里,通过一种在成长的胚胎的细胞或细胞器
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