生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则.docx
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生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
生物技术药物的临床前安全性评价
S6(R1)
1997年7月16日总指导原则
现行第四阶段版本
2011年6月底整合2011年6月12日的附录
本指导原则由相应的ICH专家小组制定,按照ICH进程,已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四
阶段,最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
S6(Rl)文件历史
最初版本
历史
LI期
新版本
2005年11月
总指导原则:
生物技术药物的临床前安全性评价
S6
指导委员会扌比准进入第二阶段,并发布以公开征询盘见1996年11月S6
日
S6指导委员会批准入第四阶段,并推荐给三方ICH管理机构1997年7月1S6
采纳。
日
总指导原则附录
S6(R1)指导委员会批准此附录进入第二阶段,并发布以公开征询2009年10月S6(R1)
盘见。
29日
现行第畅虔版本
S6(R1>指导委员会批准此附录进入第四阶段,并推荐给三方ICH2011年6月1
管理机构采纳。
日
总指导原则整合附录后重新命名为S6(Rl)c
S6(R1)
生物技术药物的临床前安全性评价
ICH三方协调指导原则
第I部分:
1
1.前言1
1.1背景1
1.2目的1
1.3范围1
2.受试物的质量标准2
3.临床前安全性髓2
3.1V原则2
3.2生娴t药效学3
3.3动辦属,模勤择3
3.4动物的数量働4
3.5给药齡剂联择4
3.6免疫原性4
4.辦考虑5
4.1安全药理学5
4.2暴露时5
4.2.1药代动力学和毒代动力学5
4.2.2测定6
4.2.3代谢6
4.3单猪药毒性研究6
4.4重复给药索性研究6
4.5免疫毒性研究7
4.6生殖能力和发育毒性研究7
4.7遗传毒性研究7
4.8致癌性研究7
4.9局珮受性研兜8
注释8
第II部分:
9
1.前言9
1.1附录目的9
1.2背景9
1.3指导原则的范围9
2.种属的选择10
2.1一般原则10
2.2一或两个种属10
2.3同源蛋白的使用11
3.研呢设计11
3.1剂10^1PKTD原则的師11
3.2研呢期限11
3.3恢复11
3.4探索性临胸呢12
4.免疫原性12
5.甥和发育毒性12
5.1一般论12
5.2生育能力13
5.3-胎丿育(EFD)和出生前/后的发育(PPND)13
5.4研呢的时间安排14
6.铁弼在14
注释15
绡燃18
第I部分:
生物技术药物的临床前安全性评价
ICH三方协调指导原则
在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第钢漫,本指导原则被推荐给三方
ICH管理机构采纳。
1.前言
1.1背景
生物技术药物(生物药物)的开发始于20世纪80年代初。
80年代后期批准了第一个上市许可。
对于生物技术药物的安全性评价,不同的管理机构已发布了一些指导原则和考虑要点文件。
管理机构对这些文件的回顾,可能会为开发新生物药物提供有用的背景资料。
目前,生物药物的申报己积累了大量的经验。
对这些经验的重要回顾,为本指导原则的制
定奠定了基础。
本文的目的在丁•为设计科学合理的临床前安全性评价试验提供总体原则。
1.2目的
目前,欧盟、日本和美国对于生物技术药物的监管标准基本一致。
三方均采用灵活、个案处理和基丁•科学的方法评价临床前安全性,支持临床开发和上市许可。
在这一快速发展的科学领域,需要地区之间达成共识并II保持持续对话。
临床前安全性评价的主要目的是:
1)确定人体使用的安全起始剂量和随后的剂量递增方案;
2)确定潜在毒性靶器官并研究这种毒性是否可逆;以及3)确定临床监测的安全性参数。
本文件提供的原则旨在提高支持性临床前安全性数据的质量和一致性,以利丁•生物药物的开发。
1.3范围
本指导原则的主要目的是推荐一种评价生物技术药物临床前安全性的基本模式,适用丁•采用多种表达系统的已鉴定细胞(如细菌、真菌、昆虫、植物和哺乳动物细胞)所制备的产品。
这些产品可用F体内电断、治疗或预防。
其活性物质包括蛋白质、多肽及其衍生物或由其组成的产品:
它们可能是细胞培养衍生物,或者采用重组DNA技术,包括通过转基因植物和动物生产的产品。
例如(包括但不限于):
细胞因子、纤维蛋白溶酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体。
本文中的原则可能也适用于重组DNA蛋白疫苗、化学合成多肽、血浆衍生产品、从人组织
提取的内源性蛋白和寡核苜酸药物。
本文件适用范围不包括抗生素、变应原提取物、肝素、维生素、血细胞成分、常规的细菌
或病每疫苗、DNA疫苗或者细胞和基因疗法。
2.受试物的质量标准
安全性考虑可能涉及药物中存在的杂质或污染物。
最好通过纯化处理去除杂质和污染物,而不是为确保其质量建立一套临床前研究计划。
在任何情况下,都应该充分确证产品的特征,以便对临床前安全性研究进行合理设计。
宿主细胞如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞的污染存在潜在的危险性。
宿主细胞污染物可导致过敏反应和其他免疫病理学反应。
理论上有与核酸污染物相关的不良反应,但也存在整合到宿主细胞基因组的可能性。
源于昆虫、植物和哺乳动物细胞或转基因植物和动物的产品,还可能有额外的病毒感染风险。
一般來讲,用丁•正规药理和毒理试验的产品应与拟用丁•初期临床试验的产品具有可比性。
但是,在药物开发进程中允许为提高产品的质量和产量进行正常的生产工艺改进。
但应考虑这种变更对于动物试验结果外推至人体的可能影响。
在药物开发过程中,如果釆用了一种新的或改进的生产工艺,或者产品或处方出现了重大变更时,应证明产品的可比性。
可比性评价可基于生化和生物学特征(即鉴别、纯度、稳定性和效价)。
有些情况下可能需耍进行附加研究(即药代动力学、药效学和/或安全性研究)。
应阐明所用方法的科学合理性。
3・临床前安錨试验
3.1一般原则
临床前安全性研究的目的在于解释人体研究启动前至整个临床开发过程中的药理学和毒理学作用。
体外和体内研究都有助于确定这种特性。
对丁•那些在结构和药理作用上与己大量临床使用的产品类似的生物药物,可酌情减少毒性试验。
临床前安全性试验应考虑:
1)相关动物种属的选择;
2)年龄;
3)生理状态:
4)给药方式,包括剂量、给药途径和给药方案;
5)受试品在使用条件下的稳定性。
毒性试验应遵循药物非临床试耳佥质量管理规范(GLP);但因为有些生物药物往往需耍采用特殊试验系统,可能无法完全符合GLP的要求。
应区分不符合GLP的条件,并11评价其相对于总体安全性评价的相对意义。
在某些情况下,不完全符合GLP要求并不一定意味着这些试验数据不能用于支持临床试验和上市许可。
药物毒性试验的常规方法不一定适用于生物药物,因为后者结构和生物学性质具有专一性和多样性,包括种属特异性、免疫原性和非预期的多功能活性。
3.2生物活性/药效学
生物活性可用体外测定法评价,以确定产品的何种作用及与临床药效的相关性。
细胞系和/或原代细胞培养的应用,可能有助丁•检测药物对细胞表型和增殖的直接作用。
因为许多生物技术药物具有种属特异性,选择相关动物种属进行毒性试验非常重要。
哺乳动物细胞系可用于预测体内活性的特异性,并11可以定量评价生物药物对不同种属(包括人类)的相对灵敬度。
设计此类试验可测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用,帮助选择合适的动物种属进行进一步的体内药理和毒理试验。
综合考虑体外和体内试验结果有助于将发现的情况外推至人体。
评价药理作用的体内研究,包括作用机理的解释,通常用于支持临床研究中产品拟定用途的合理性。
对于单克隆抗体,应详细描述抗体的免疫学特性,包括抗体的抗原特异性、补体结合、对人非靶组织的任何非预期反应和/或细胞毒性。
应釆用适当的免疫组织化学方法在一系列的人组织上进行此类交叉反应试验。
3.3动物种属/模轆择
由丁-许多生物技术药物的生物学活性与种属和/或组织特异性相关,通常无法在常用种属(如大鼠和犬)中进行标准的毒性试验,而应使用相关种属动物。
所谓相关种属,是指受试物在此类动物上,由丁•受体或抗原决定簇(对单克隆抗体而言)的表达,能产生药理学活性。
可以使用多种技术(如免疫化学或者功能试验)确定相关种属。
有关受体/抗原决定簇分布的知识,有助「更多的了解潜在的体内毒性。
用于单克隆抗体试验的相关动物种属应能表达所预期的抗原决定簇,并能证明其与人体组织具有类似的组织交义反应。
这将使评价结合抗原决定簇所致毒性和任何非预期组织交义反应的能力显著提高。
如果能证明非预期的组织交义反应与人体相似,即使是一种不表达预期抗原决定簇的动物种属,对毒性评价仍有一定意义。
安全性评价项目中一般应包括两种相关种属的动物,但在某些己经证明合理的情况下(如只能确定一种相关种属的动物,或对该生物药物的生物学活性己经十分了解),一种相关种属可能己足够。
此外,即使短期毒性研究中必须用两种动物确定毒性,随后的长期毒性研究可能仍有理由使用一种动物(如当两种动物的短期毒性试验结果相似时)。
不相关种属动物的毒性研究可能会产生误导,因而应避免。
当无相关种属时,应该考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或者使用同源蛋白。
如果表达人源受体的相关转基因动物产品与人源受体的相互作用和人体的预期生理结果相似,可以完善使用此类产品而获取的信息。
尽管使用同源蛋白也能得到有用的信息,但应该注意到,同源蛋白和临床拟用的产品之间,在生产工艺、杂质/污染物的范围、药代动力学和确切的药理学机制方面都可能有不同之处。
如不能使用转基因动物模型或者同源蛋白时,对采用单一种属进行的有限毒性评价(例如包括重要功能终点如心血管和呼吸系统评价的重复给药V呼夭的毒性研究)中发现的某些潜在毒性的评价应谨慎。
近年來,被认为与人类疾病相似的动物模型开发取得了很大进步。
这些动物模型包括诱发的和口发的疾病模型、基因敲除和转基因动物。
这些模型不仅可对产品的药理作用、药代动力学和剂量确定提供进一步的认识,也有助于确定安全性(如评价疾病的不良进展?
)0在某些情况下,可以用动物疾病模型替代正常动物进行毒性研究(注释1)。
应注意提供使用动物阪病模型评价安全性的科学合理性。
3.4动物的数最/性别
每个剂量使用的动物数量直接影响毒性检测能力。
样本量小可能会由丁-仅考虑观察次数而忽略严重程度,导致未能观察到毒性事件。
因受样本量小所受到的限制(往往见于非人类灵长动物研究)可以通过增加观察次数和延长观察时间而得到部分补偿。
一般应该使用两种性别的动物,仅使用单一性别动物时,应阐明其合理性。
给药途径/剂量选
应该尽可能接近拟用丁•临床的给药途径和次数。
需耍考虑产品在所用动物种属中的药代动力学和生物利用度,以及安全、人道?
的给药量。
例如,如果活性成分在动物体内清除较快或者溶解度低,可采用补偿的方式,增加实验动物的给药次数(与临床研究拟用的给药方案相比)。
此时,应确定试验动物的暴露水平,并与临床暴露量相比较。
同时还需要考虑到给药蚤浓度、制剂和给药部位的影响。
如受到生物利用度、给药途径、或者动物大小/生理状态等限制而必须改变给药途径时,使用与临床不同的给药途径也可以接受。
剂量选择应反映剂量■反应关系,包括中毒剂量和未观察到不良反应的剂量(NOAEL)o
对丁•某些毒性很小或无毒性的产品,不可能规定一个特定的最大剂量。
在此情况下,应提供剂量选择及其预计人体暴露量倍数的合理性。
高剂量选择时,应该考虑其预期的药理/生理作用、足量受试物的可获得性和预期的临床应用。
当产品与所选动物细胞的亲和力或效价低丁人体细胞时,使用更高剂量进行试验非常重耍。
用丁•确定足够安全范围的人用剂量倍数,可能随每一类生物技术药物及其临床适应症而有所不同。
3.6免疫原性
很多拟用丁•人的生物技术药物对动物有免疫原性。
因此这类产品进行重复给药毒性研究时,
应在给药期间检测抗体以帮助解释研究结果。
应明确抗体反应特点(如滴度、出现抗体的动物数量、中和或者非中和抗体),并将抗体的出现与所有药理和/或毒理变化进行综合考虑。
特别是在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效学参数、不良反应发生率和/或严重程度、补体活化、或者出现新毒性作用的影响。
也应注意评价与免疫复合物形成和沉积相关的病理学变化。
除非大多数动物的免疫反应中和了生物药物的药理和/或毒理作用,否则检出抗体不能作为早期终止临床前安全性研究或者改变研究设计设定的持续时间的唯一标准。
在大多数情况下,生物药物的免疫反应是可变的,正如在人体中观察到的一样。
如对安全性研究数据的解释不受这些问题的干扰,可以认为抗体反应没有特殊意义。
在动物中诱导了抗体形成并不能预示在人体可能形成抗体。
人体可能产生抗人源蛋白的血清抗体,当往往出现抗体后仍存在治疗作用。
人体罕见出现对重组蛋白的严重过敏反应。
就此而言,对蛋白产品呈阳性的豚鼠过敏研究结果不能预测人体反应:
因此这类研究对此类产品的常规评价几乎没有价值。
4.特殊考虑
4.1安全药理学
用合适的动物模型研究潜在的不良药理学活性很重耍,必耍时应结合毒性研究和/或临床研究,对这些作用进行详细的观察。
安全药理学研究是检测与潜在毒性相关的功能性指标,这些功能性指标可以通过单独的研究也可以结合在毒性研究中考察。
安全药理学研究的目的是揭示任何对主要生理系统功能的影响(如心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统)。
研究可使用离体器官或其他非整体动物的试验系统。
所有这些研究可用于解释特定器官毒性的发生机理,应慎重考虑所发生的毒性与人体应用和适应症的关系。
4.2暴露评价
4.2.1药代动力学和毒代动力学
很难制定统一的生物技术药物的药代动力学研究指导原则。
在相关种属中进行单剂量和多剂量的药代动力学、毒代动力学和组织分布研究是有用的;但试图评价质量平衡的當规研究用处不大。
不同动物种属间药代动力学的差异对动物研究的预测性或评价毒性研究中的剂量-反应关系有显著影响。
由免疫介导的清除机制引起的药代动力学特征改变,可能会影响动力学特征和对毒性试验数据的解释。
某些产品可能还出现固有药效作用的表达比药代动力学特征的明显延迟(如细胞因子)的现象,或者可能药效作用的持续时间比血浆浓度水平的更长。
在可能情况下,药代动力学研究应尽可能使用拟用于毒性试验和临床研究的制剂,给药途径也应与临床研究拟用途径相关。
制剂、浓度、给药部位和/或给药虽都可能影响吸收模式。
如有可能,应在毒性研究中监测全身药物暴露情况。
当使用放射性标记蛋白时,重要的是要显示放射标记的受试物仍保持与非标记物质相当的活性和生物学性质。
因为体内代谢迅速或者放射性标记连接不稳定,可能难以解释使用放射性标记蛋白得到的组织放射活性浓度和/或放射口显影数据。
在解释特定的放射性示踪氨基酸研究时应谨慎,因为氨基酸可进入与药物无关的蛋白/肽再循环。
临床研究前应提供相关动物模型中吸收、处置和清除的信息,以便根据暴露水半和给药剂量预测安全范围。
4.2.2测定
应该在个案分析的基础上提出使用一种或多种测定方法,并阐述其科学合理性。
通常考虑使用一种经过验证的方法。
例如,一种放射标记蛋白给药后定量测定TCA沉淀部分的放射活性,可能会提供足够的信息,但优先考虑使用分析物的特异性分析方法。
比较理想的是在动物和人体研究中使用相同的分析方法。
应该确定血浆/血清中的血浆结合蛋白和/或抗体对测定的可能影响。
4.2.3代谢
生物技术药物代谢的预期结果是降解成为小肽和各种氨基酸。
因此,通常对其代谢途径已有了解,一般不需要进行经典的药物生物转化研究。
应了解生物药物在生物基质(如血浆、血清、脑脊液)中的行为以及对结合蛋白的可能影响,这对于了解药效学作用非常重要。
4.3单次给药毒性研究
单次给药研究数据可能得到剂量与全身和/或局部毒性之间的关系的有用数据,这些数据可用r选择重复给药毒性研究的剂量。
通过进行单次给药毒性研究(作为药理或动物模型药效研究的一部分)可收集到剂量-反应关系的信息。
应考虑将安全药理学参数结合在这些研究的设计中。
4.4重复给药每性研究
重复给药研究的动物种属选择考虑参见第3.3节。
给药途径和方案(如每天给药vs间断给药)应该反映临床拟用途径或者用药(暴露)情况。
如果可行,这些研究应该包括毒代动力学评价。
研究设计一般应包括恢复期,以确定药理学/毒理学作用的可逆性或潜在恶化和/或潜在的延迟毒性效应。
对丁•药理/毒理作用持续时间较长的生物药物,其恢复期试验动物的监测期应延长,直至证实毒性反应的可逆性。
重复给药研究的期限应根据临床暴露的预期持续时间和适应症确定。
大多数生物技术药物的动物给药期限为1一3个月。
对丁计划短期使用(如^7夭)或者治疗危及生命的急性疾病的生物药物,2周的重复给药研究足以?
可支持其临床硏究以及上市许可。
对于拟用丁慢性适应症的生物药物,一般研究期限为6个月,尽管某些情况下研究期限短些或长些都已用于支持批准上市。
计划长期使用的生物药物,应科学地阐明长期毒性研究期限的合理性。
4.5免疫毒性研究
免疫毒理学评价的内容之一是潜在的免疫原性(参见第3.6节)。
很多生物技术药物试图用來刺激或抑制免疫系统,因而不仅影响体液免疫也影响细胞免疫。
注射部位的炎症反应可能是一种刺激性反应,重要的是应认识到单纯注射损伤和/或制剂赋形剂的特定毒性作用也可导致注射部位的毒性反应。
此外,靶细胞表面抗原的表达可能被改变,这暗示有口身免疫的可能。
免疫毒理学试验中可能要进行筛查试验,而后进行机理研究以阐明这些问题。
但常规的阶梯式试验方法或者标准试验组合不推荐用于生物技术药物的免疫毒性评价。
4.6生殖能力和发育毒性研究
应根据产品、临床适应症和目标患者人群决定是否需要进行生殖/发育毒性研究(注释具体的研究设计和给药方案可根据种属待异性、免疫原性、生物学活性和/或较长的消除半衰期等问题加以修改。
例如,当存在某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时,待别是对J:
某些具有长效免疫作用的单克隆抗体,应对研究设计进行修改,以评价新生动物免疫功能。
4.7遗传毒性研究
常规用于药物评价的遗传毒性研究的范围和类型并不适用于生物技术药物,因此不需要进行这些研究,而11给丫大量的多肽/蛋白质可能得到无法解释的结果。
并不认为这类物质会直接与DNA或其他染色体物质发生相互作用(参见注释汉
当对产品有担忧时(例如,一种结合蛋白产品中含有机连接分子),应考虑釆用己有和相关的试验系统,包括新开发的系统进行研究。
用标准遗传毒性研究并不适合检测生产过程中的潜在污染物,如为此目的而进行研尤应阐述其合理性。
4.8致癌性研究
标准致癌性生物试验一般不适用于评价生物技术药物。
但是,可能也需要根据产品(如生长因子、免疫抑制剂等)的临床用药疗程、患者人群和/或生物活性,对其潜在致癌性进行评价。
当存在潜在致癌性的担忧时,可考虑釆用多种方法评价其风险。
具有支持或者诱导转化细胞增殖和克隆扩增潜力的产品可能具有致瘤性,应采用与研究患者人群可能相关的多种恶性细胞和正常的人体细胞,对其受体表达进行评价。
应确定产品刺激表达该受体的正常或恶性细胞生长的能力。
当体外数据提示存在潜在致癌性担忧时,可能需要用相关动物模型进行进一步研究。
在长期重复给药毒性研究中检测一些灵敏的细胞增殖指标可能会提供有用的信息。
在某些情况下,如果产品在啮齿类动物中具有生物活性11无免疫原性,而其他研究乂未提供评价潜在致癌性的充分信息,贝IJ应考虑使用一种啮齿类动物进行试验。
应慎重选择用药剂量。
将药代动力学和药效学终点与比较性受体特征和拟定人体暴露剂量结合起來考虑,是确定合适剂量的最科学的方法。
应阐述剂量选择的合理性。
4.9局部耐受性研究
应评价局部耐受性。
应对计划上市的制剂进行试验,但在某些己证明合理的情况下,对具有代表性的制剂进行试验是可行的。
某些情况下,产品的该潜在不良反应可在单次或重复给药毒性研究中评价,因此可避免单独进行局部耐受性研究。
注释
注释1动物疾病模型可能有助于确定毒性终点、选择临床适应症和确定合适的制剂、给药
途径和治疗方案。
评价研究结果时应注意这些疾病模型往往缺乏历史数据作为参考。
因此,至关主要的是收集同期对照数据和基线数据以优化研究设计。
注释2关于特殊类型的化合物(如干扰素)的潜在生殖和/或发育作用(唯一相关动物种属
为非人灵长类动物)可能已有大1:
的资料发表。
在这种情况下,如果机理研究提示,一个新的但相关的分子很可能引起相似的作用时,则可能无霊进行正式的生殖毒性和/或发育毒性研究。
上述情况下均应该提供评价其潜在生殖/发育作用的科学依据。
注释3有些生物药物可能担心由r口发突变细胞的累积(如通过促进增殖的选择优势)而
致癌。
但标准的遗传毒性研究组合并不能用于检测这类情况。
针对这些问题,可能需要开发替代的体外或者体内模型來进行相关评价。
第n部分:
S6的附录
生物技术药物的临床前安全性评价
ICH三方协调指导原则
在2011年6月12日已经达到ICH进程第物漫,并在2011年6月结束时与总指导原则整合,本指导原则彼推荐给三方ICH管理机构采纳。
序言:
阅读本附录时,应该紧密结合ICHS6总指导原则。
一般来说,附录是指导原则的补充,当附录与总指导原则内容不同时,应以附录为准。
1.前言
1.1附录目的
本附录旨在补充ICHS6总指导原则中讨论的以下主题,并进行阐述和更新:
动物种属选择、研究设计、免疫原性、生殖和发育每性、以及潜在致癌性的评价。
口ICHS6总指导原则发表后取得的科学进步和获得的经验推动了本附录的制定。
本协调后的附录将有助丁•定义目前的建议以及减小各地区间存在重大差异的可能性。
本指导原则应有助丁•促进临床试验的及时进行,按照3R(减少/改善/替代)原则减少动物的使用,以及减少其他药物开发资源的使用。
虽然在本指导原则中未进行讨论,但应考虑使用合适的体外替代方法进行安全性评价。
如果所有ICH管理机构都接受,那么这些方法可以替代现行的标准方法。
本指导原则推动了新药物安全11符合伦理要求的开发和上市。
1.2背景
本附录中的建议在欧盟(EU)、日本和美国之间进一步协调了非临床安全性研究,支持不同阶段的临床开发。
当前的附录反映了生物技术药物安全性卡卩价的相关共识。
1.3指导原则的范围
本附录并未改变ICHS6总指导原则的范围。
对丁•拟用于肿瘤学的生物技术药物,请参考毗癌药物的非临床评价勲导廉恥(ICHS9指导原则)。
2.种属的选择
2.1一般原则
在确定种属相关性时,应该考虑若干因素。
通常从种属间目标序列同源性的比较开始,之后进行体外分析,以便在种属间进行靶标相对结合亲和力、受体/配体结合率以及动力学的定性和定量比较。
另外还推荐进行功能活性评价。
可以在种属特异性细胞系统和/或体内药理学或毒理学研究中证明功能活性。
对已知的生物学反应或药效学(PD)标记物的调控,能够为支持种属相关性的功能活性提供证据。
考虑到预期给药方案背景下靶向结合和功能活性的种属间差异,提供的模型应有把握证实靶标调控的潜在不良后果。
当典型的健康临床前种属靶标表达水平非常低时(如炎性细胞因子或者肿瘤抗原),在细胞系统中的结合亲和力和活性足以指导种属的选择。
评价动物组织交义反应对种属选择的意义有限(参见注释1)。
但在特定的情况
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- 关 键 词:
- 生物技术 药物 临床 安全性 评价 ICH 协调 指导 原则