盐酸环丙沙星注射液生产工艺规程.docx
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盐酸环丙沙星注射液生产工艺规程.docx
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盐酸环丙沙星注射液生产工艺规程
制药有限公司
盐酸环丙沙星注射液
生产工艺规程
颁发单位:
GMP办公室
题目
盐酸环丙沙星注射液生产工艺规程
文件名称
盐酸环丙沙星注射液
生产工艺规程
文件编号
2-00
规程起草单位
起草人签名
起草日期
规程审核单位
审核人签名
审核日期
规程批准
批准人签名
批准日期
执行日期
变更记录
变更原因
修订号
批准日期
执行日期
分发部门
综合办公室、质量管理部、生产部
工艺规程批准程序
题目
盐酸环丙沙星注射液生产工艺规程
编码
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工艺规程批准程序
1.产品概述……………………………………………………………………3
2.生产工艺流程图………………………………………………………………4
3.操作过程及工艺条件…………………………………………………………5
4.质量控制要点…………………………………………………………………8
5.设备一览表、主要设备生产能力……………………………………………8
6.工艺过程中的SOP……………………………………………………………9
7.中间产品的控制………………………………………………………………10
8.验证工作要点……………………………………………………………………10
9、工艺验证的具体要求…………………………………………………………11
10、工艺卫生和环境卫生……………………………………………………………11
11、劳动组织及岗位定员……………………………………………………………11
题目
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编码
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一、产品概述
(1)产品名称
商品名:
通用名:
盐酸环丙沙星注射液
(2)剂型:
小容量注射液
(3)规格:
10ml:
200mg;包装规格:
10ml/瓶
(4)处方:
650L水:
13kg盐酸环丙沙星+32.5kg葡萄糖
(5)依据:
二OO五版《中国兽药典》一部
(6)有效期:
二年
(7)成品贮存方法及注意事项:
成品贮存方法:
遮光、密闭保存。
注意事项:
按用法用量使用。
(8)原辅材料、半成品和成品质量标准:
参见:
安瓿瓶内控质量标准
标签、说明书内控质量标准
注射用水内控质量标准
盐酸环丙沙星内控质量标准
盐酸环丙沙星注射液半成品内控质量标准
盐酸环丙沙星注射液成品内控质量标准
(9)原辅材料贮存注意事项:
贮藏:
遮光、密封,在阴凉处保存
(10)半成品检查方法及生产质量控制
盐酸环丙沙星注射液半成品检验标准操作规程
(11)包装要求:
5支×120盒/件
(12)标签、说明书(附样本):
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二、流程图:
对整个生产区清场
注:
加粗部分为主要控制点
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三、操作过程及工艺条件
1生产前的检查与确认
1.1是否还留有前批生产的产品或物料,是否已清洁并取得“清场合格证”。
1.2检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上“合格”标示。
1.3所使用原辅料是否准备齐全。
是否有质量检验报告单,合格品才能使用。
1.4检查工艺用水是否新鲜制备,贮存不得超过24小时。
1.5检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是否已准备齐全。
1.6检查确认生产场所的温度是否在规定范围内(18-26℃,相对湿度在30%-65%)。
2洗瓶、干燥灭菌
2.1理瓶:
根据“批生产指令”准备所需的清洁盘、领取必须的安瓶。
在理瓶室将安瓶的合格品摆满瓶盘。
2.2清洗:
把安瓿瓶盘放在不锈钢传送链条上,开动洗瓶机,定时检查安瓿的清洁度:
目检1000ml注射用水无可见异物,抽50支,毛、块≤2%。
2.4干燥与灭菌:
安瓿盘均匀放入烘干箱内,150℃烘干1小时,消除热原。
2.5灭菌后的安瓿立即使用或清洁存放,贮存不得超过48小时。
洗瓶岗位按清场SOP进行清场,并填写生产记录。
3称量、配料
原辅料除去外包装、经净化处理后,经缓冲区进入称量室。
对称量室内的案称、天平、量筒等计量器具进行校零。
称量人核对原辅料、中间产品的品名、规格、批号、合格证等确认无误后记录、签名。
称量必须复核,复核人对品名、数量确认无误后记录、签名。
配好的批量原辅料装入洁净密闭容器中,附上标志,注明品名、规格、批号、数量、称量人、日期。
4配制、过滤
4.1浓配:
浓配在300升浓配罐中进行,根据工艺要求,加入100L注射用水、原料药,混合,加注射用水至200L,混合均匀后加0.3%的一级针用“767型”活性炭处理,搅拌,吸附沉淀30分钟。
配制好的药液经4um(F2300G-30)钛过滤器粗滤。
4.2稀配:
粗滤药液经输液管道打入1000升稀配罐中稀配,加注射用水至650L,混合均匀,由取样口取样进行中间体含量、PH检查。
根据检验报告单,对药液进行调配,合格后算出理论支数,签发装量通知单。
4.3精滤:
过滤系统由三级膜过滤器组成,三级滤膜分别是1um、0.45um、0.22um。
初滤100ml进行澄明度检查,不合格时返回配液罐重新过滤。
滤膜使用时先用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落,并在使用前后做起
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泡点试验。
精滤过程中,如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快,应重新测试滤膜的完好性。
4.4配液岗位自配制至灭菌24小时内完成。
每批配液完成做好清场并填写生产记录。
5灌封:
5.1过滤药液经输液管道输送至灌封系统,取烘干灭菌的安瓿,用镊子剔出碎口及不合格的安瓿,将合格安瓿放入进瓶斗、取少许摆放在齿板上。
5.2启动电源开关,调整针头与装量,开启燃气和氧气,调整火焰至拉丝出合格产品。
充入惰性气体的品种在操作过程中注意气体压力变化,保证充填足够的惰性气体。
5.3灌封工作一般在4小时内完成。
灌封过程中及时将灌装后的安瓿装满洁净不锈钢盘,逐盘放入标签并标明:
品名、批号、规格、灌封机号及顺序、操作者。
灌封完毕填写半成品交接单及请验单,检查药液的澄明度、装量、色泽、封口质量。
按清场的SOP及时清场。
6灭菌检漏:
6.1灭菌:
10ml安瓿常用100℃45分钟。
验证确认后的灭菌程序如温度、时间、柜内放置数量和排列层次,不得随意更改。
6.2检漏:
灭菌到时间后,关闭进气阀,打开排气阀,压力表指针下降至“0”为止,可打开抽真空阀,真空度抽到700mmHg时,打开检漏液阀门,液面达到灭菌室最上层时,停止抽真空,停留3—5分钟,再打开检漏液贮罐抽真空阀,将检漏液抽回,关闭灭菌柜上的检漏液阀门,打开喷淋水阀门喷淋直到降至50℃左右,即可打开柜门,用搬运车将已灭菌好的物品取出。
7灯检:
7.1操作人员按澄明度检查操作规程进行检查,剔出检漏时溶液变色的安瓿,灯检过程中遇到药液内有黑点或带色异物等难以分辩时,将手移至贴有白纸板一侧重复以上操作步骤,观察将有黑点、带色异物的安瓶剔出,放入“不合格品”盛装容器内。
7.2将检查合格的安瓶整齐排放于方盘内,排满一盘后放入责任号,码
放于指定地点,并在货位明显处做状态标示。
7.3每批产品灯检结束后,灯检操作人员应关闭照明灯并填写记录。
灯检不合格产品及时分类记录,标明产品名称、规格、批号、代号,置于盛器内交专人处理。
合格产品填写半成品交接单及请验单,检测规定项目。
按清场的SOP及时清场。
8贴签包装:
8.1准备工作:
按“批包装指令”填写领料单,向仓库领取所需包装材料。
检查校对半成品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、标签、说明书一致。
准备盛装印字包装物的容器及工具等。
按“批包装指令”向中间站领取待包装的药品,并摆放于卧式贴签机旁。
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8.2贴签、装盒:
按卧式贴签机操作规程调试,使批号、有效期打在指定位置,将安瓿放于贴签机上开始贴签,操作人员及时将印字贴签不合格的安瓿剔出。
将贴上标签的安瓿交包装岗位人员进行包装,(注意将安瓿标签印字面向上摆放于PVC吸塑托盘内),装盒。
8.3装箱:
支箱后,将规定数量的药品整齐码放于箱中,装满一箱后,放入说明书、合格证,封箱。
8.4整批产品包装结束后,通知QA检查员取样,然后按入库规程办理入库。
8.5清场清洁及质量复核:
8.5.1将剩余的包装材料,清点数量,退回仓库。
将有缺陷及已打印批号、有效期的包装材料,清点数量,登记台帐集中销毁。
8.5.2将残损废药清点支数,记录并销毁。
8.5.3安瓶印字应按安瓶印字机清洁规程进行清洁。
打码机应按热打码机清洁规程进行清洁。
工作间按药品包装室清洁规程进行清洁。
8.5.4清场清洁完毕,填写清场清洁记录,并请QA检查员检查,确认合格后,在批生产记录上签字,并发放“清场合格证”。
8.5.5质量复核:
批号、有效期的印字应正确,字迹清晰、端正、油墨均匀。
每盒装药数量准确,每箱装盒数量准确,有人复核检查。
统计包装材料的使用量、破损量及退库量,与领用的包装材料做物料平衡检查。
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四、最终灭菌小容量注射剂质量控制要点
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
制
水
纯化水
电导率
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/2h
注射用水
电导率、PH值、氯化物、铵盐、澄明度
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/2h
理瓶
原包装安瓿
检验报告单、清洁度
定时/班
洗
瓶
箱式烘箱
温度
定时/班
洗净后安瓿
清洁度
定时/班
配药
药液
批号划分与编制、主药含量、PH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查(如起泡点等)
每批
灌
封
烘干的安瓿
清洁度
随时/班
药液
色泽
随时/班
澄明度
随时/班
封口
长度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度
随时/班
灭
菌
灭菌柜
标记、装量、温度、时间、记录、真空度
每锅
灭菌前后半成品
外观清洁度、标记、存放区
每批
灯
检
灯检品
抽查澄明度
定时/班
每盘标记、灯检者代号、存放区
随量/班
包
装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
印字
批号、内容、字迹
随时/班
装盒
数量、说明书、标签
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容、装箱者代号
每箱
五、设备一览表及主要设备生产能力
设备名称
规格、型号
生产能力
安瓿甩水机
AL-
12000支/小时
安瓿洗瓶机
AAQ-
20000支/小时
远红外热风循环烘箱
GMX
8000支/小时
拉丝灌封机
ALG
3500支/小时
安瓿印字机
AYZ-
15000支/小时
蒸汽灭菌器
JW13DC
60000支
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六、SOP名称
配液、过滤工序操作规程
过滤器清洁、消毒操作规程
安瓿洗涤、干燥标准操作规程
拉丝灌封岗位标准操作规程
灭菌、检漏标准操作规程
灯检岗位标准操作规程
印字、包装岗位标准操作规程
装箱岗位标准操作规程
批号管理规程
人员进入十万级洁净区更衣标准操作规程
人员进入万级洁净区更衣标准操作规程
原辅料备料、称量岗位标准操作规程
清场标准操作规程
洁净区清洁卫生标准操作规程
消毒剂配制、使用标准操作规程
物料领取、使用、退料、销毁标准操作规程
标签、说明书使用、领退、销毁标准操作规程
废品处理标准操作规程
原始记录填写标准操作规程
计量器具使用、校验标准操作规程
PH计使用、保养、校验标准操作规程
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七、中间品的控制:
1稀配结束取样,进行含量、PH值测定
2精滤开始初滤200ml进行澄明度检查
3拉丝灌封后检查装量
八、验证工作要点:
内容
类别
项目
控制标准
方法
洁净区空调
净化系统
压差(相邻房间)
≥5Pa(0.5mm水柱)
倾斜式微压计
压差(与室外大气)
≥10Pa(1mm水柱)
U型管、微压表
温度
18-26℃
温度计
相对湿度(RH)
30%-65%
湿度计
悬浮粒子(10000级)
≥0.5um粒子≤350000个/m3≥5um粒子≤2000个/m3
尘埃粒子计数器
活微生物(10000级)
1.5个
平板计数
注射用水系统:
按《中华人民共和国兽药典》规定项目与标准进行验证
药液
过滤
系统
滤器完整性
孔径0.45um≥0.24Mpa
孔径0.22um≥0.34Mpa
起泡点试验
澄明度
部颁《澄明度检查细则及判断标准》
灯检法
细菌内毒素
≤0.25EU/ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
微生物指标
≤100CFU/100ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
容器
管道
清洁验证
残留清洗剂
Ph5-7
Ph计(与注射用水对照)
细菌内毒素
≤0.25EU/ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
微生物指标
微生物≤10CFU/100ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
内包装清洗效果验证
澄明度
无可见异物
灯检法
酸碱度
Ph5-7
Ph计(与注射用水对照
细菌内毒素
≤0.25EU/ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
微生物指标
≤10CFU/100ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
灌封
系统
验证
灌封机
药液灌装量
装量差异检查合格
灌装速度
药液无溅壁现象
封口完好
无漏气、顶圆整光滑、无、歪、尖、泡、瘪、焦头
蒸汽
灭菌
验证
热分布、热穿透试验
最冷点与平均温度差<2.5℃
模拟生产状态、温度记录
生物指示剂试验
无菌保证值>6
用嗜热脂肪杆菌芽孢无菌
培养检查
题目
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九、工艺验证的具体要求:
1工艺验证以注射水为媒介,采用10ml安瓿包装,三个批次的,从洗瓶、配液—灌封—灭菌检漏—印字包装全过程验证。
2洗瓶、干燥:
洗瓶20000支,检查澄明度、酸碱度和细菌内毒素。
3配液:
浓配罐加入200L25℃注射用水和0.3%的一级针用活性炭,加热搅拌煮沸5分钟,放冷至50℃,钛滤棒滤过脱炭。
精滤时对0.45和0.22um滤膜做起泡点试验。
4灌封:
检查安瓿的封口质量、灌封速度和灌装量。
5灭菌检漏:
检查热分布、热穿透和无菌保证值。
十、工艺卫生和环境卫生:
1物流程序:
原辅料半成品成品(单向顺流,无往复运动)。
2物净程序:
物品前处理消毒控制区。
3空气净化:
控制区整体空调净化,恒温、恒湿。
4人净程序:
人更鞋(一更)更衣(一更)缓冲洗手更鞋(二更)更衣
(二)缓冲洗手更鞋(三更)更衣(三更)控制区。
5工作服标准:
区域
衣、裤、帽、鞋
处理方法
一般区
蓝色
清洁
10万级区
兰色带条纹
清洗、烘干、消毒
万级区
绿色条纹
清洗、烘干、消毒
6环境卫生和消毒
区域
空间清洁、消毒
物品和机械清洁、消毒
一般区
清洁
清洁
10万级区
5%甲酚皂、0.2%洁尔灭、75%酒精消毒清洁、臭氧
0.2%洁尔灭、75%酒精消毒清洁、臭氧
万级区
5%甲酚皂、0.2%洁尔灭、75%酒精消毒清洁、臭氧
5%甲酚皂、0.2%洁尔灭、75%酒精消毒清洁、臭氧
十一、劳动组织和岗位定员:
空气净化岗位:
1人;制水岗位:
1人;洗瓶、烘干岗位:
1人;配液岗位:
2人;灌封岗位:
2人;灭菌检漏:
1人;灯检岗位:
1人;贴标岗位:
2人;包装岗位:
2人。
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