体外同步复律产品注册技术审查指导原则.docx
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体外同步复律产品注册技术审查指导原则
附件1
体外同步复律产品注册技术审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对体外同步复律产品(简称“产品”)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对产品的一般性要求,注册申请人应依据其具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据其具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、范围
本指导原则适用于体外同步复律产品,可进行体外同步复律治疗。
按照《医疗器械分类目录》,产品的管理类别为Ⅲ类,分类编码为08-03,是用于心脏治疗、急救的设备或系统。
本指导原则所述的产品由执业医生控制和操作,包含进行同步复律的各种设备或系统。
产品既可以是独立设备,也可集成在多参数模块的设备或系统中。
本指导原则对于产品的预期使用环境不做限制,例如,产品可在医疗机构、院前的急救环境(含车、船、飞行器)、患者转运过程中使用,也可在公共场所和区域(机场、铁路/地铁、生活社区、学校、办公场所等)急救使用。
本指导原则不适用于植入式同步复律产品,例如,植入式心脏再同步复律除颤器等。
对于预期用于体外除颤(手动除颤、半自动体外除颤)、体外同步复律、体外经皮起搏治疗的综合性体外电复律治疗产品,注册申请人和审查人员应考虑《体外除颤产品注册技术指导原则》《体外同步复律产品注册技术审查指导原则》《体外经皮起搏产品注册技术审查指导原则》的适用性。
二、医疗器械安全有效基本要求清单
按照《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》附件8,注册申请人应提供《医疗器械安全有效基本要求清单》,着重明确下述项目的适用性,说明产品符合适用要求所采用的方法,提供证明其符合性的文件:
1.B5项环境特征;
2.B6项有诊断或测量功能的医疗器械产品;
3.B8项含软件的医疗器械和独立医疗器械软件;
4.B9项有源医疗器械和与其连接的器械;
5.B11项提供患者能量或物质而产生风险的防护;
6.B12项对非专业用户使用风险的防护;
7.B13项标签和说明书;
8.B14项临床评价。
对于《医疗器械安全有效基本要求清单》中不适用的各项要求,应当说明其理由。
对于包含在产品注册申报资料中的文件,注册申请人应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件,注册申请人应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。
三、综述资料
为保证适当的同步触发信号接口,推荐制造商采用集成化的产品设计方案,将体外除颤器和心搏检测/同步器设计为集成化设备/系统,以满足体外同步复律治疗的需求。
然而,本指导原则对于产品设计方案不做限制,集成化的产品设计方案不是制造商的唯一选择,在很多情况下体外除颤器和心搏检测/同步器作为独立设备在临床中配合使用。
对于非集成化的产品设计方案,制造商应验证和确认心搏检测/同步器能够准确地检测心搏、及时地同步触发体外除颤器并安全地释放体外同步除颤能量,满足体外同步复律治疗的安全性和有效性要求。
责任方应按照说明书等随附文件正确使用上述两设备。
(一)概述
产品通用名称由核心词和特征词组成。
注册申请人应按照产品的预期用途来确定产品名称的核心词,按照产品的应用部位和技术特点来确定产品名称的特征词,例如,对于集成化产品:
体外同步复律监护仪、体外同步复律监护系统等;对于非集成化产品:
体外同步复律器、体外同步复律系统等。
(二)产品描述
注册申请人应提供产品的下述描述信息:
1.临床机理和需求、工作原理
注册申请人应描述人体在发生心律失常时的临床表现,应明确同步复律治疗机理和临床需求,应说明体外除颤器、同步器、心搏检测器的工作原理和实现方法。
2.结构组成
注册申请人应明确产品组成的信息,包含但不限于:
主机、部件和附件的名称、型号和制造商(LegalManufacture)。
这些信息同时应以注册申请表附页形式提供,例如表1。
注册申请人应提供各部分的示意图或者彩色图片,描述与产品配合使用的附件、主要功能及其组成部件(关键组件和软件组件)的功能,以及区别于其他同类产品的特征等内容。
表1产品结构及组成的附页(示例)
名称
型号
制造商
主机
α
κ医疗电子股份有限公司
同步复律功能模块
β
λMedicalSystems
成人除颤手柄
γ
μMedicalCorporation
小儿除颤电极板
δ
νGmbH
可重复使用除颤电极
ε
ξ株式会社
一次性使用电极片
ζ
ο……
……
…
……
电池
θ
……
交流电源适配器
ι
ρ……
PC软件
软件组件的名称、发布版本
(三)型号规格
对于存在多种型号的产品,注册申请人应当明确各型号的区别,应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对于各种型号的结构、组成、配置和体外同步复律治疗模式加以描述。
注册申请人应明确主机、部件和附件的下述规格:
1.物理规格:
物理尺寸、重量等。
2.显示规格:
显示屏类型、尺寸。
3.有线/无线通信协议
3.1硬件接口:
接口的名称、机械和电气协议,例如:
RS-232或RS-485串口,并口,USB1.0、USB2.0、USB3.0,IEEE802.3协议的标准以太网口、快速以太网口和10G以太网口,SD/CF卡插口等。
3.2无线接口:
接口的名称及协议,例如:
红外接口,802.11a/b/g/n协议的WIFI网络,IEEE802.15.1协议的蓝牙(版本1.0~4.2)等。
3.3打印规格:
打印机类型,例如:
热敏型等;打印分辨率:
垂直分辨率、水平分辨率等;纸张宽度、打印宽度;打印波形数量等;打印速度,例如:
12.5、25mm/s。
4.附件的规格
4.1附件的结构示意图/彩色图片、附件的各部分原材料。
4.2附件的物理尺寸和面积、导线的物理尺寸等。
4.3对于灭菌包装附件,应明确灭菌方式和灭菌有效期。
(四)包装说明
注册申请人应提供体外同步复律产品包装的信息及彩色图片,以及与该产品一起销售的配件包装情况及彩色图片。
(五)适用范围和禁忌症
体外同步复律产品是生命支持设备或系统,预期用于患者急救。
体外同步复律产品供具备资质且经过专业培训的医护人员治疗新生儿、小儿和成人患者,用于转复心动过速症状,在医疗机构、专业急救现场或者患者转运过程中使用。
1.适用人群
产品可用于治疗不稳定患者(如胸痛、肺水肿、头晕、低血压),伴有非窦性心律的窄或宽QRS复合心动过速;对静脉药物试验无反应的非窦性心动过速患者。
2.适应症
产品可用于治疗室上性心动过速、心房颤动或心房扑动等房性心动过速、有脉性室性心动过速。
3.禁忌症
产品不用于治疗窦性心动过速、无脉性或不规则心室颤动,不用于临床认为不适合进行同步复律治疗的患者。
(六)同类产品或前代产品的信息
参考的同类产品或前代产品应当提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,阐述申请注册产品的研发背景和目的。
对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。
同时列表比较说明申请注册产品与参考产品(同类产品或前代产品)的异同,例如表2。
表2申报产品与参考产品对比(示例)
功能
前代产品/同类产品
申报产品
异同
适用范围
治疗模式
体外同步复律
功能
同步器、体外同步除颤
除颤波形
双相方波、双相截断指数波、
单相正弦衰减波、单相截断指数波等
阻抗范围
输出能量
除颤途径
体外经胸等
电极片位置、
除颤位置
前-侧位、前-后位、
前-左肩胛位、前-右肩胛位等
除颤作用方式
除颤手柄、粘贴式电极片等
同步器使用方法
同步器性能
电源、电池
额定规格等
…
(七)其他需说明的内容
对于已获得批准的部件或配合使用的附件,注册申请人应当提供批准文号和批准文件复印件。
注册申请人应说明配合使用的其他医疗器械或通用产品的基本情况,应说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。
对于采用非集成化产品设计方案的体外同步复律器或系统等,注册申请人应详细明确体外除颤器、同步器、心搏检测器等医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。
四、研究资料
(一)产品性能研究
注册申请人应当提供产品技术要求的研究和编制说明。
产品的现行有效标准如下:
GB9706.1-2007医用电气设备第1部分:
安全通用要求;
GB9706.8-2009医用电气设备第2-4部分:
心脏除颤器安全专用要求;
GB9706.15-2008医用电气设备第1-1部分:
通用安全要求并列标准:
医用电气系统安全要求(如适用);
YY0505-2012医用电气设备第1-2部分:
安全通用要求并列标准:
电磁兼容要求和试验;
YY0709-2009医用电气设备第1-8部分:
安全通用要求并列标准:
通用要求,医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南(如适用);
YY/T0196-2005一次性使用心电电极(如适用)。
注册申请人应当提供产品性能研究资料,包括性能指标、质量控制相关指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。
1.同步器的关键技术特点及其性能指标
注册申请人应关注同步治疗模式和同步器延迟的风险。
产品开机或转换运行模式时不宜默认为同步模式,产品处于同步模式时应提供视觉和听觉(可选)信号提示;心搏检测、同步脉冲与能量释放之间的最大延迟时间应考虑临床应用需求。
基于心搏检测器的心率测量范围,注册申请人应明确同步器的性能指标和测量方法,并阐述确定依据:
1.1对于集成化产品:
R波波峰到同步脉冲输出起始的时间间隔、从QRS波顶点到体外除颤器输出波形顶点的最大延迟时间。
1.2对于非集成化产品:
从外部触发脉冲的上升沿到体外除颤器输出波形顶点的最大延迟时间。
2.体外同步除颤的关键技术特点及其性能指标
注册申请人应明确体外同步除颤波形、能量级别和精度、病人阻抗测量、充电/放电、电源等方面的功能和性能指标。
2.1注册申请人应明确体外同步除颤波形及其详细参数,例如:
双相波(双相方波RLB、双相截断指数波BTE等)、单相波(单相正弦衰减波MDS、单相截断指数波MTE等)或其他波形,并且至少明确下述性能指标:
双相波形详细参数:
所有能量级别和各级别的输出能量精度、放电时间常数、第一相时间、第一相峰值电流、第一相平均电流、第一相电流平均斜率、两相间隔时间、第二相时间、第二相峰值电流、第二相平均电流、第二相电流平均斜率等。
单相波形详细参数:
所有能量级别和各级别的输出能量精度、放电时间常数、治疗时间、峰值电流、平均电流、波形斜率等。
按照电流-时间关系,制造商应绘制除颤波形释放的脉冲图,并针对波形特点提供波形详细参数,如图1和图2。
2.2注册申请人应提供阻抗测量的方法,应明确除颤波形对应的病人阻抗测量范围和精确度。
图1单相正弦衰减波MDS和单相截断指数波MTE
图2双相方波RLB和双相截断指数波BTE
3.关键元器件及其质量控制要求
注册申请人应提供产品的工作原理图、产品总体设计方案和总体设计框图,应简述体外同步复律各单元模块的功能及相互关系,应明确同步器、体外同步除颤等单元模块及其设计要求。
基于风险分析和管理、验证和确认等的工作,注册申请人应确定下述模块(包括但不限于)相关器件是否为关键元器件,并明确关键元器件的名称、型号、规格、制造商以及需要控制的规格参数和性能指标:
3.1电源模块,例如电源适配器、电池、电源模块等;
3.2控制模块,例如硬件电路的MCU、扩展资源、通信电路等;
3.3测量和传输模块例如,信号采集和转化电路等;
3.4充电模块,例如充电电容、充电高压管、充电变压器等;
3.5放电模块,例如放电桥中电子开关等;
3.6监护附件,例如心电监护电极、心电导联线;
3.7治疗附件,例如除颤手柄、一次性使用除颤电极片等。
(二)生物相容性评价研究
注册申请人应对预期与人体接触附件进行生物相容性评价,例如除颤手柄、可重复使用除颤电极、一次性使用除颤电极片、胸内勺形电极以及其他配合使用的附件,应提供细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应项目的生物相容性评价资料,对于灭菌包装附件,还应提供热原和细菌内毒素项目的评价资料。
注册申请人宜参考的现行有效标准有:
GB/T16886.1-2011医疗器械生物学评价第1部分:
风险管理过程中的评价与试验;
GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验;
GB/T16886.10-2005医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与迟发型超敏反应试验;
GB/T16886.12-2005医疗器械生物学评价第12部分:
样品制备与参照样品;
GB/T16886.18-2011医疗器械生物学评价第18部分:
材料化学表征;
GB/T14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:
生物学试验方法。
注册申请人宜参考GB/T16886.1-2011评定程序的框架并且在风险分析和管理的基础上,根据产品与人体接触性质、接触时间和接触周期,考虑生物学评价项目,并按照图3进行生物学评价。
生物相容性评价研究资料应当包括:
1.生物相容性评价的依据和方法;
2.产品所用材料的描述及与人体接触的性质;
3.实施或豁免生物学试验的理由和论证;
4.对于现有数据或试验结果的评价。
图3生物学评价的系统方法框图
对于已获得注册批准上市的附件,在GB/T16886.1-2011的4.7项中任一情况下,注册申请人应重新评价材料或最终产品的生物相容性。
如果已获得注册批准上市的附件未发生GB/T16886.1-2011中4.7项的情况,注册申请人应提供其制造商做出的未发生GB/T16886.1-2011的4.7项所规定的重新评价情况的声明,并且应提供该附件的医疗器械注册证复印件及其原生物学评价资料的复印件。
(三)产品有效期和包装研究
1.注册申请人应明确申报产品的预期使用寿命,按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供预期使用寿命的分析验证报告。
2.注册申请人应明确非可充电电池、除颤电极片、一次性使用心电电极的有效期,并提供有效期的验证报告。
3.注册申请人应提供可重复使用附件的使用次数验证资料,例如可充电电池、除颤手柄、可重复使用除颤电极板、可重复使用除颤电极片、可重复使用心电电极等。
4.注册申请人应提供,在宣称的有效期内以及运输储存条件下,保持包装完整性的依据,可参考GB/T4857系列标准、InternationalSafeTransitAssociation(ISTA)1,2,3,7SERIES、ISO4180Packaging、ASTMD4169D7386F2825等。
5.如产品为灭菌包装,注册申请人应明确包装材料、灭菌工艺(方法和参数)、无菌保证水平和灭菌有效期,提供包装工艺确认报告、灭菌确认报告、灭菌效果验证报告和货架寿命验证报告。
(四)临床前动物实验
参考《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分:
决策原则》《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第二部分:
实验设计、实施质量保证》,注册申请人宜提供体外同步除颤治疗的动物实验研究资料,详见《体外除颤产品注册技术审查指导原则》附3。
(五)软件研究
参考《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》,注册申请人应根据产品网络安全的具体情况提供网络安全描述文档或常规安全补丁描述文档。
参考《体外除颤产品注册技术审查指导原则》的正文第四条第(五)款、《医疗器械软件注册技术审查指导原则》要求,注册申请人应按照C级安全性级别提供软件描述文档,应关注:
1.核心算法
注册申请人应提供阻抗测量及补偿技术的算法名称、类型、用途和临床功能,如为全新算法,还应提供安全性和有效性的验证资料。
对于集成化产品,注册申请人应提供心搏检测器的QRS波检测和R波检测功能的算法名称、类型、用途和临床功能,如为全新算法,还应提供安全性和有效性的验证资料。
2.R波检测功能的验证
注册申请人应按照GB9706.8-2009的6.8.3条款3)项并参考《体外除颤产品注册技术审查指导原则》第四章第(五)节,提供R波检测功能的性能验证资料,包括心电数据库报告和性能验证报告。
五、临床评价资料
注册申请人应提供体外同步复律治疗的临床评价资料,可按照下述任一情形:
(一)通过同品种产品临床数据进行的分析评价报告
按照本指导原则附3并参考《体外除颤产品注册技术审查指导原则》附4,注册申请人可通过分析评价同品种体外同步复律产品的临床数据来确认产品的安全性和有效性。
(二)临床试验资料
参考《体外除颤产品注册技术审查指导原则》附录6以及《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》《医疗器械临床试验设计指导原则》,注册申请人可来确认产品的安全性和有效性。
六、产品风险分析资料
注册申请人应提供产品的风险管理资料,见本指导原则附1。
考虑到产品的临床使用场所(包括但不限于医疗机构、户外/户内公共场所、交通工具中等)和各种环境因素的相关风险〔包括但不限于海拔、绝对湿度和相对湿度、热能(温度)、电磁环境、辐射环境、机械能(重力坠落和悬挂、碰撞、振动、运输)等〕,制造商应在风险分析和管理过程中估计、评价并控制环境因素可能引起的相关风险,同时制造商应说明提出风险控制措施的客观证据及验证确认资料,确认该产品在不同环境条件下的安全性、临床功能和性能。
七、产品技术要求
注册申请人应按照本指导原则附2提供产品技术要求。
八、产品使用说明书
注册申请人应明确产品的预期使用寿命,并明确预期使用寿命内产品的自检频率和要求、维护方法和维护频率。
九、注册单元的划分
参考《医疗器械注册单元划分指导原则》,注册申请人应着重考虑产品的技术原理、结构组成、适用范围、性能指标、包装规格等因素。
技术原理相同但产品设计结构不同的产品原则上应划分为不同的注册单元,例如集成化产品与非集成化产品应划分为不同的注册单元。
体外同步除颤波形不同的产品应划分为不同的注册单元,例如双相波、单相波或其他波形等。
产品所含的软件组件一般不宜单独注册。
十、名词解释
体外电复律:
在严重快速型心律失常时,利用外加的高能量脉冲电流通过心脏,使全部或大部分心肌细胞在瞬间同时除极,造成心脏短暂的电活动停止,然后由最高自律性的起搏点(通常为窦房结)重新主导心脏节律的治疗过程。
体外同步电复律:
使用同步触发装置与QRS波形的波峰(例如R波的最高点)同步来实施电击的体外电复律,常称为“体外同步复律”。
医疗机构:
依据《医疗机构管理条例》和《医疗机构管理条例实施细则》的规定,经登记取得《医疗机构执业许可证》的机构。
责任方:
对医疗器械的使用和保养负有责任的实体。
制造商:
对医疗器械的设计、制造、组装、包装或标记、改动负责的自然人或法人,不论这些活动是由其还是代表其的第三方执行。
同步器:
使产品释放高能量脉冲电流与心脏周期中特定相位同步的装置。
波形斜率:
第一相电流平均斜率:
第二相电流平均斜率:
前-侧位:
也叫前尖位或标准位,一个电极板放在右前壁锁骨下,靠近但不与胸骨重叠(注意,无论如何也不要将电极放在胸骨上,以免明显减弱除颤时放电时的能量;另一个电极板放在心尖(左乳头左侧,其中心位于腋中线上)。
两块电极板之间的距离不应<10cm)。
前-后位:
一个电极板放在左肩胛下区,另一个电极板放在胸骨左缘第四肋间水平。
前-左肩胛位:
一个电极板放在右前壁锁骨下,另一个电极板放在背部左肩胛下。
前-右肩胛位:
也叫尖后位,一个电极板放在心尖部,另一个电极板放在病人背后右肩胛角(注意,应避开脊柱)。
随附文件:
随设备或附件所附带的文件,其内容包括对设备的使用者、操作者、安装者或装配者来说是全部重要的资料,特别是有关安全的资料。
生命支持设备或系统:
至少包括一种预期有效地保持患者生命或复苏功能的设备或系统,且一旦该功能无法满足要求就很可能导致患者严重的伤害或死亡。
预期使用寿命:
由制造商规定的电气设备或电气系统期望保持安全使用的时间(即保证基本安全和基本性能)。
注:
参见IEC60601-1:
2012的3.28项。
十一、参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)。
2.《医疗机构管理条例》(国务院令第149号、国务院令第666号)。
3.《医疗机构管理条例实施细则》(国家卫生计生委令第35号、国家卫生和计划生育委员会令第12号)。
4.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)。
5.《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局与中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)。
6.《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)。
7.《医疗器械分类目录》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号)
8.《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)
9.GB9706.1-2007医用电气设备第1部分:
安全通用要求。
10.GB9706.8-2009医用电气设备第2-4部分:
心脏除颤器安全专用要求。
11.GB18279-2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制。
12.GB18280-2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐照灭菌。
13.GB/T14710-2009医用电器环境要求及试验方法。
14.YY0505-2012医用电气设备第1-2部分:
安全通用要求并列标准:
电磁兼容要求和试验。
15.YY/T0287-2003医疗器械质量管理体系用于法规的要求。
16.YY/T0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用。
17.《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》(食药监械管〔2015〕247号)。
18.《体外除颤产品注册技术审查指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第6号)。
19.《医疗器械生物学评价和审查指南》(国食药监械〔2007〕345号)。
20.《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》(国家药品监督管理局通告2019年第23号)。
21.《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》(2017年修订版)(国家食品药品监督管理总局2017年第75号)。
22.《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分:
决策原则》(国家药品监督管理局2019年第18号通告)。
23.《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局2015年第14号通告)。
24.《医疗器械临床试验设计指导原则》(国家食品药品监督管理总局2018年第6号通告)。
25.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则
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