注册药学研究资料阿咖酚散.docx
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注册药学研究资料阿咖酚散
一、基本信息
(一)药品信息
1.药品名称:
阿咖酚散
2.国家标准:
见附件1。
阿咖酚散
英文名/拉丁名:
Paracetamol,CaffeineandAspirinPowder
汉语拼音:
Akafensan
本品含对乙酰氨基酚(C8H9NO2)阿司匹林(C9H8O4)与咖啡因(C8H10N4O2²H2O)
均应为标示量的90.0%~110.0%。
【处方】 对乙酰氨基酚 126g 300g
阿司匹林 230g 300g
咖啡因 30g 50g
辅料 适量 适量
──────────────────────────── 制成 1000包
【性状】本品为白色或类白色粉末;味微酸苦;遇湿气易变质。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应 分别与对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因对照品峰的保留时间一致。
【检查】游离水杨酸 取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液; 精密称取水杨酸对照品18mg,置100ml量瓶中,加流动相约80ml,超声处理使 溶解,再加流动相稀释至刻度,摇匀;精密量取2ml,置100ml量瓶中,加流 动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
照含量测定项下的色谱条件和 方法进行试验,精密量取上述二种溶液各20μl,注入液相色谱仪,记录色谱 图,按外标法以峰面积计算,含游离水杨酸不得过阿司匹林的2.0%。
其他 除干燥失重与粒度外,应符合散剂项下有关的各项规定(中国药典 2000年版二部附录Ⅰ P)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷 酸盐缓冲液(取0.01mol/L磷酸二氢钾溶液,用磷酸调节pH值至2.6±0.1)-甲醇(7:
3)为 流动相;检测波长为254nm。
理论板数按阿司匹林峰计算应不低于1000,各峰 之间的分离度应符合要求。
测定法 取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密称取适量(约相当于 对乙酰氨基酚50mg),置100ml量瓶中,加流动相约80ml,超声处理使溶解,加 流动相稀释至刻度,摇匀,滤过;精密量取续滤液5ml,置25ml量瓶中,加流 动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记色谱图;另分别 精密称取对乙酰氨基酚对照品约50mg、阿司匹林对照品约92mg、咖啡因对照 品约12mg,置同一100ml量瓶中,加流动相约80ml,超声处理使溶解,再加流 动相稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置25ml量瓶中,再加流动相稀释至刻 度,摇匀,同法测定,按外标法以峰面积计算含量,即得。
【类别】解热镇痛药。
【贮藏】密封,遮光,在干燥处保存。
【有效期】暂定2年
3.说明:
3.1现行国家标准出处:
《化学药品地方标准上升国家标准第十册》WS-10001-(HD-0941)-2002,该标准未做修订。
3.2制成总量:
1000包
3.3日服药量:
不超过4包
3.4剂型:
散剂
3.5规格:
每盒装100包。
(二)处方信息 见表1-1、表1-2。
表1-1 阿咖酚散标准处方
转让方
受让方
一致性
原辅料名称
1000包用量
原辅料名称
1000包用量
一致
对乙酰氨基酚
126g
对乙酰氨基酚
126g
阿司匹林
230g
阿司匹林
230g
咖啡因
30g
咖啡因
30g
辅料
适量
辅料
适量
表1-2 阿咖酚散制剂处方
转让方
受让方
一致性
原辅料名称
150万包用量
原辅料名称
150万包用量
一致
对乙酰氨基酚
189kg
对乙酰氨基酚
189kg
阿司匹林(粉)
345kg
阿司匹林(粉)
345kg
咖啡因 (粉)
45kg
咖啡因(粉)
45kg
二、生产工艺研究
(一)原辅料及内包装材料:
见表2。
表2 阿咖酚散转让前后原辅料及内包装材料一览表
物料名称
质量标准
供应商
一致性
转
让
前
对乙酰氨基酚
《中国药典》2010版二部
安徽丰原利康制药有限公司、河北冀衡(集团)药业有限公司
一致
阿司匹林
《中国药典》2010版二部
华阴市锦前程药业有限公司
咖啡因
《中国药典》2010版二部
天津中安药业有限公司
内包纸
国家药品包装容器(材料)标准(YBB00132002-2015)
健和包装实业(梅州)有限公司、佛山市顺德区佳晨实业有限公司
转
让
后
对乙酰氨基酚
《中国药典》2015版二部
安徽丰原利康制药有限公司、河北冀衡(集团)药业有限公司
阿司匹林
《中国药典》2015版二部
华阴市锦前程药业有限公司
咖啡因
《中国药典》2015版二部
天津中安药业有限公司
内包纸
国家药品包装容器(材料)标准(YBB00132002-2015)
健和包装实业(梅州)有限公司、佛山市顺德区佳晨实业有限公司
说明:
①本品处方由对乙酰氨基酚、咖啡因、阿司匹林组成。
咖啡因(粉)、阿司匹林(粉)均有咖啡因、阿司匹林80目粉碎制成。
②转让前后所用原料名称、质量标准及来源等基本一致。
③转让前后咖啡因(粉)、阿司匹林(粉)粉碎过程及目数等基本一致。
④ 转让前后直接接触药品的包装材料和容器(内包纸)其名称、质量标准及产地、来源等完全一致。
(二)生产工艺
1.工艺流程图
1.1转让方:
见图1。
1.2受让方:
见图2。
1.3说明:
转让前后工艺路线、工艺步骤及相应的洁净级别、各物料的加入顺序均保持一致,其中关键工艺步骤以及生产过程中的主要检验检测环节也基本一致。
图1 阿咖酚散转让方工艺流程图 :
*质控点工艺流向工序物料
D级洁净区,温度控制18℃—26℃;相对湿度45%—65%
图2 阿咖酚散受让方工艺流程图 :
粉碎*
配料*
总混*
分装*
检验
包装*
入库
*质控点工艺流向工序物料
D级洁净区,温度控制18℃—26℃;相对湿度45%—65%
2.生产工艺过程
2.1 原料粉碎
2.1.1分别按《化学药品地方标准上升国家标准第十册》WS-10001-(HD-0941)-2002相应规定方法进行粉碎,详见表3。
表3 粉碎方法
工序
转让方
受让方
一致性
粉碎
阿司匹林:
核对物料,过粉碎机,80目粉碎
阿司匹林:
核对物料,过粉碎机,80目粉碎
一致
咖啡因:
核对物料,过粉碎机,80目粉碎
咖啡因:
核对物料,过粉碎机,80目粉碎
2.1.2置洁净容器封装,受让原辅料暂存间,请检。
2.2配料:
见表4。
表4配料方法
工序
转让方
受让方
一致性
配料
配料人员根据批生产指令从原辅料中转库领取原料并核对原料的品名、规格、批号、重量、代码等信息,确认无误后方可配料。
根据工艺处方的配比要求分别称量阿司匹林、咖啡因、对乙酰氨基酚,一人配料一人复核。
将配好的物料盛于洁净干燥的容器中并密封,内外附上桶卡,桶卡应标明品名、批号、数量、操作者、复核者和日期,移交下道工序待用,剩余的原辅料退回备料间。
及时做好生产记录
配料前10分钟开启称量单元,后配料人员根据批生产指令从原辅料暂存间领取原料并核对原料的品名、规格、批号、重量、代码等信息,确认无误后方可配料。
配料岗位的工作人员根据批生产指令与岗位操作规程进行称量,配料全过程必须由他人独立复核并记录,配料结束10分钟后关闭称量单元。
将配好的物料盛于洁净干燥的容器中,内外附上物料状态标识卡,注明品名、规格、批号、数量、代码、操作者、复核者和日期,密闭后移交备料间按批号集中存放待用,剩余的原辅料密闭后附上物料状态标识卡退回原辅料暂存间。
及时做好生产记录
一致
2.3 总混:
见表5.
表5总混方法
工序
转让方
受让方
一致性
总混
把配制好的原料投入到二维运动混合机中充分混匀,混合时间为50±10分钟。
将总混后粉末装入洁净的容器内并密闭送中转站,准确称量后在容器内外附物料状态标识卡,注明品名、批号、代码、规格、操作者,操作日期。
中转站管理员接收物料时应进行复核并记录。
把配制好的原料加入到二维运动混合机中,充分混合60分钟。
将总混后粉末装入洁净的容器内并密闭送中转站,准确称量后在容器内外附物料状态标识卡,注明品名、批号、代码、规格、操作者,操作日期。
中转站管理员接收物料时应进行复核并记录。
一致
2.3.1总混岗位接到中间产品后,请验。
2.4包装, 见表6。
表6 分装、外包装方法
工序
转让方
受让方
一致性
分装
按包装指令领取复合袋、内包纸,脱去外包装,受让药包材暂存间
按包装指令领取复合袋、内包纸,脱去外包装,受让药包材暂存间
一致
开车试机调整正常后,将药粉置于饲料斗中,盖好料斗,在装量差异±8.0%的范围内,以90袋袋/分钟的速度进行分装,并每隔15分钟用天平称量一次袋重,以保证其符合质量要求。
车间质监员应在分装过程的前、中、后抽查三次,每次抽查10个最小包装单位检查外观和装量,结果应符合规定并记录。
开车试机调整正常后,每日每台分装机各自称取10袋空包重量并记录批生产记录,并根据装量范围来计算袋重范围(袋重=装量+空包重量)。
将药粉置于料斗中,盖好料斗,装量差异控制在±8.0%的范围内,以90袋/分钟的速度进行分装,并每隔15分钟用天平称量一次袋重,以保证其符合质量要求。
现场QA应在每批每机每班的生产前、中、后各抽检一次,每次抽检30袋,10袋检查外观,10袋检查装量和装量差异,结果应符合规定并记录。
外包
据批包装指令领取外包装材料,核对纸箱、中盒、产品合格证、说明书等品名、规格、数量与待包装品是否一致。
据批包装指令领取外包装材料,核对纸箱、中盒、产品合格证、说明书等品名、规格、数量与待包装品是否一致。
设置自动喷码机打印批号、生产日期和有效期,打印好的印刷包装材料。
打印二级监管码。
生产过程中随机检查包装盒与内容物的批号、生产日期、有效期是否一致,字迹是否清晰,有无错印、漏印,检查装箱数量是否准确,包装箱的字迹是否清晰,有无错印、漏印,产品合格证内容与内包装、外包装内容是否一致。
设置自动喷码机打印批号、生产日期和有效期,打印好的印刷包装材料。
打印出二级监管码。
生产过程中随机检查包装盒与内容物的批号、生产日期、有效期是否一致,字迹是否清晰,有无错印、漏印,检查装箱数量是否准确,包装箱的字迹是否清晰,有无错印、漏印,产品合格证内容与内包装、外包装内容是否一致。
3. 各工序工艺参数
3.1粉碎工序:
见表7-1
表7-1 粉碎工艺参数
项目
转让方
受让方
一致性
筛网目数
80目
80目
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
3.2配料工序:
见表7-2
表7-2配料工艺参数
项目
转让方
受让方
一致性
对乙酰氨基酚用量
189kg
189kg
一致
阿司匹林(粉)用量
345kg
345kg
一致
咖啡因 (粉)用量
45kg
45kg
一致
3.3总混工序:
见表7-3
表7-3总混工艺参数
项目
转让方
受让方
一致性
时间
50±10分钟
60分钟
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
3.4分装工序:
见表7-4
表7-4分装工艺参数
项目
转让方
受让方
一致性
理论装量
0.386g
0.386g
一致
装量差异
±8.0%
±8.0%
一致
封合温度
200±20℃
200±20℃
一致
速度
90袋/分
90袋/分
一致
抽检
15分钟一次
15分钟一次
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
3.5外包装:
见表7-5
表7-5外包装工艺参数
项目
转让方
受让方
一致性
包装盒
100袋药+1张说明书/包装盒
100袋药+1张说明书/包装盒
一致
包装箱
200盒药+1张合格证/包装箱
200盒药+1张合格证/包装箱
一致
包材平衡
100%
100%
一致
说明:
本品转让前后关键生产工艺的工艺参数控制范围基本一致。
4.关键生产工艺的控制
4.1关键步骤及其工艺参数控制范围;见表8
表8:
关键步骤及其工艺参数控制范围
工序
工艺控制点
转让方
受让方
一致性
粉碎
筛网目数
80目
80目
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
总混
时间
50±10分钟
60分钟
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
分装
理论装量
0.386g
0.386g
一致
装量差异
±8.0%
±8.0%
一致
封合温度
200±20℃
200±20℃
一致
速度
90袋/分
90袋/分
一致
抽检
15分钟一次
15分钟一次
一致
物料平衡
98-102%
98-100%
标准从严
说明:
本品转让前后生产中关键步骤的控制指标与控制方法基本一致。
4.2生产中中间产品和待包装产品的控制;见表9-1、9-2
表9-1:
生产中中间产品的控制
项目
转让方
受让方
一致性
外观
白色粉末;味微酸苦,遇湿气易变质
白色粉末;味微酸苦,遇湿气易变质
一致
含量
阿司匹林:
56.0-64.0%
对乙酰氨酚:
30.5-34.5%
咖啡因:
7.25-8.3%
阿司匹林:
56.0-64.0%
对乙酰氨酚:
30.5-34.5%
咖啡因:
7.25-8.3%
一致
外观均匀度
色泽均匀、无花纹与色斑
色泽均匀、无花纹与色斑
一致
抽检频次
随机抽取,一批最少一次
随机抽取,一批最少一次
一致
表9-2:
生产中待包装产品的控制
项目
转让方
受让方
一致性
装量范围
无
装量范围为A、B、C交集
标准从严
装量差异
±8.0%
±8.0%
一致
抽检频次
装量差异抽检频次:
15min/次;
装量范围抽检频次:
15min/次;
装量差异抽检频次:
每批每机每班的生产前、中、后各抽检一次
标准从严
说明:
本品转让前后生产中中间产品和待包装产品的控制指标与控制方法基本一致。
5.主要的生产设备:
5.1转让前的主要和特殊生产设备:
见表10
表10转让前的主要和特殊生产设备
设备名称
规格型号
设备编号
技术参数
数量
粉碎机
30B
A05010101
粉碎机主轴的转速3800r/min;粉碎细度20-120目;工作电压与频率:
380v、频率50HZ;总功率:
7.7KW;生产能力:
100-200Kg/小时。
1
圆形振动筛
ZS-800
B05040101
分筛机的电机转速1200r/min;电机型号Y132S-4;功率0.75KW;筛网直径800㎜;振重锤相位角度0-90°可调;分筛粒度分筛粒度1-325目;生产能力:
300-500Kg/小时
1
二维运动混合机
EYH-3000A
A05060101
料筒容积3000L;电机总功率8KW;转动数7rPm;摇动数4.5rPm;最大装料容积1800L;最大装料限度900Kg。
1
散剂包装机
HDL-80-D
A05080101A05080102A05080103
A05080104
总功率1.2KW;包装物颗粒度≥200目;计量范围0/500mg;计量精度±5%;内纸规格纸宽86mm、28g包装纸;外袋规格纸宽62mm;60g包装塑纸;生产能力70-90包/分。
4
5.2转让后的主要和特殊生产设备:
见表11
表11转让后的主要和特殊生产设备
设备名称
规格型号
设备编号
技术参数
数量
粉碎机
30B
A05010101
粉碎机主轴的转速3800r/min;粉碎细度20-120目;工作电压与频率:
380v、频率50HZ;总功率:
7.7KW;生产能力:
100-200Kg/小时。
1
圆形振动筛
ZS-800
B05040101
分筛机的电机转速1200r/min;电机型号Y132S-4;功率0.75KW;筛网直径800㎜;振重锤相位角度0-90°可调;分筛粒度分筛粒度1-325目;生产能力:
300-500Kg/小时
1
二维运动混合机
EYH-3000A
A05060101
总功率8KW;转动数7.7r/min;摇动数2.3r/min;料筒容积3000AL;最大装料容积1800L;装料最大限度900Kg
1
散剂包装机
HDL-80-D
A05080101A05080102A05080103
A05080104
总功率1.2KW;包装物颗粒度≥200目;计量范围0/500mg;计量精度±5%;内纸规格纸宽86mm、28g包装纸;外袋规格纸宽62mm;60g包装塑纸;生产能力70-90包/分。
4
说明:
转让前后主要和特殊生产设备关键技术参数基本一致。
5.3生产规模的拟定;见表12
表12生产规模的拟定
项目
转让方
受让方
一致性
批量
150.0万袋/批
150.0万袋/批
一致
综上所述,本品转让前后批量一致。
6.工艺验证和评价
因本品为技术转让品种,为了评价其生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素,根据GMP要求制订了阿咖酚散生产工艺验证方案,对其整个生产过程进行验证,以验证阿咖酚散生产工艺规程设计的技术参数是否合理可行。
6.1主要工序工艺的确认 ;见表13
表13主要工序工艺的确认
工序
工艺参数
配料
原辅料名称、物料编码与领料单信息一致,确认领料量并执行双人复核
称配的物料信息与领料单信息一致,用量与处方量计算一致
总混
外观:
白色粉末均一,无花纹、色斑;
阿司匹林:
56.0-64.0%;对乙酰氨酚:
30.5-34.5%;
咖啡因:
7.25-8.3%;RSD≤5.0%;
物料平衡:
98.0-100.0%
分装
外观:
字码正确、完整、清晰,冲切端正;
装量范围为A、B、C的交集,应包装量为交集上下限的平均值。
微生物限度:
需氧菌总数≤1000cfu/g、霉菌和酵母菌≤100cfu/g、大肠埃希菌不得检出;
装量差异:
±8.0%;
物料平衡:
98.0-100.0%。
密封性:
-40~-50kpa,保压30s;
外包装
每箱装盒数为200盒(每盒100袋);
收率:
≥94%
印字和字码完整、清晰无污迹,外包材信息准确无误;
物料平衡:
98.0%-102.0%
包材物料平衡为100%。
6.2工艺验证指标及结果;见表14
表14工艺验证指标及结果
工序
目的
验证指标
验证结果
结论
1701001
1702001
1702002
配料
确认原辅料信息与领料单一致,并执行双人复核;称配物料信息、用量准确。
原辅料名称、物料编码与领料单信息一致,确认领料量并执行双人复核
符合规定
符合规定
符合规定
本工序经验证,配料工艺条件可控,配料结果符合质量要求。
称配的物料信息与领料单信息一致,用量与处方量计算一致
符合规定
符合规定
符合规定
总混
验证在工艺规程的混合时间内物料的均匀度符合要求。
外观:
白色粉末均一,无花纹、色斑;
白色粉末均一,无花纹、色斑
白色粉末均一,无花纹、色斑
白色粉末均一,无花纹、色斑
本工序经验证,外观、含量、物料平衡等工艺条件均可控,总混结果符合质量要求。
阿司匹林:
56.0-64.0%;对乙酰氨酚:
30.5-34.5%;
咖啡因:
7.25-8.3%;RSD≤5.0%;
阿司匹林:
59.71%;对乙酰氨酚:
31.98%;
咖啡因:
7.68%;RSD≤1.8%;
阿司匹林58.01:
%;对乙酰氨酚:
32.84%;
咖啡因:
7.72%;RSD≤0.9%;
阿司匹林:
59.70%;对乙酰氨酚:
31.92%;
咖啡因:
7.92%;RSD≤1.6%;
物料平衡:
98.0-100.0%
98.2%
98.3%
98.1%
分装
确认外观、装量、装量差异、密封性和微生物限度符合工艺要求
外观:
字码正确、完整、清晰,冲切端正;
字码正确、完整、清晰,冲切端正
字码正确、完整、清晰,冲切端正
字码正确、完整、清晰,冲切端正
本工序经验证,外观、装量、物料平衡、密封性、微生物等工艺条件均可控,分装结果符合质量要求。
装量范围为A、B、C的交集,应包装量为交集上下限。
0.363-0.411
0.364-0.407
0.364-0.408
微生物限度:
需氧菌总数≤1000cfu/g、霉菌和酵母菌≤100cfu/g、大肠埃希菌不得检出;
需氧菌总数<10cfu/g、霉菌和酵母菌<10cfu/g、大肠埃希菌未检出;
需氧菌总数<10cfu/g、霉菌和酵母菌<10cfu/g、大肠埃希菌未检出;
需氧菌总数<10cfu/g、霉菌和酵母菌<10cfu/g、大肠埃希菌未检出;
装量差异:
±8.0%;
<±8.0%
<±8.0%
<±8.0%
物料平衡:
98.0-100.0%。
98.7%
99.1%
99.3%
密封性:
-40~-50kpa,保压30s;
-40~-50kpa,保压30s无连续气泡产生表面无破损
40~-50kpa,保压30s无连续气泡产生表面无破损
40~-50kpa,保压30s无连续气泡产生表面无破损
外包装
认外包装材料的正确性及外观质量
每箱装盒数为200盒(每盒100袋);
200盒,每盒100袋
200盒,每盒100袋
200盒,每盒100袋
本工序经验证,装盒装箱、印字打码、物料平衡、包材平衡等工艺条件均可控,外包装结果符合质量要求。
收率:
≥94%
98.7%
98.7%
99.2%
印字和字码完整、清晰无污迹,外包材信息准确无误;
印字和字码完整、清晰无污迹,外包材信息准确无误;
印字和字码完整、清晰无污迹,外包材
- 配套讲稿:
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- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
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